Caracterización espectroscópica y evaluación del potencial microbiológico de 1,3,4.

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 22140 (2022) Citar este artículo

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En el estudio presentado se utilizaron técnicas experimentales avanzadas, incluidas espectroscopías electrónicas de absorción y fluorescencia [con dispersión de luz por resonancia (RLS)], mediciones de la vida útil de la fluorescencia en el dominio de la frecuencia, cálculos de fluctuaciones del momento dipolar, rendimientos cuánticos y transferencia radiativa y no radiativa. Se utilizaron constantes para caracterizar un análogo seleccionado del grupo de 1,3,4-tiadiazol, a saber: 4-[5-(naftalen-1-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benceno- 1,3-diol (NTBD), intrínsecamente capaz de demostrar efectos de transferencia intramolecular de protones (ESIPT) en estados enol → ceto excitados. Los resultados de los análisis espectroscópicos realizados en medios solventes, así como en mezclas seleccionadas, se complementaron considerando las propiedades biológicas del derivado en cuestión, particularmente en términos de su potencial actividad microbiológica. El compuesto demostró un efecto de fluorescencia dual en disolventes no polares, por ejemplo, cloroformo y mezclas de DMSO/H2O, mientras que en disolventes polares sólo se detectó un único máximo de emisión. En los sistemas estudiados, se observaron efectos ESIPT, al igual que el fenómeno asociado de fluorescencia dual y, como se demostró para las mezclas DMSO: H2O, lo mismo podría inducirse con relativa facilidad mediante efectos de agregación relacionados con la emisión inducida por agregación (AIE). . Los cálculos de química cuántica (TD-)DFT realizados posteriormente respaldaron una mayor posibilidad de efectos ESIPT. El siguiente artículo proporciona una descripción completa de las propiedades espectroscópicas y biológicas de los derivados de 1,3,4-tiadiazol analizados, destacando su potencial aplicabilidad como muy buenas sondas de fluorescencia, así como un compuesto capaz de una alta actividad microbiológica.

Uno de los principales objetivos de la medicina contemporánea es responder a la incidencia rápidamente creciente del cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y una variedad de enfermedades causadas por bacterias y hongos1,2,3. La preocupación por los hongos patógenos, que pueden causar infecciones invasivas graves, es una limitación de las opciones de tratamiento a sólo tres clases principales de medicamentos antimicóticos. Durante las últimas dos décadas no ha habido nuevas clases de fármacos antimicóticos disponibles, y en la última década sólo se ha aprobado un nuevo agente de una clase antimicótica conocida. Recientemente, la búsqueda de nuevos agentes con actividad antifúngica se ha vuelto más importante debido al aumento en la frecuencia de infecciones fúngicas graves y la expansión de la resistencia fúngica a los fármacos4. Derivados seleccionados del grupo de los 1,3,4-tiadiazoles demuestran efectos potencialmente beneficiosos en el tratamiento y prevención de dichas enfermedades5,6, y algunos de ellos ya han encontrado aplicaciones clínicas7,8. Sus inusuales propiedades espectroscópicas y cristalográficas dictan un amplio espectro de aplicaciones adicionales; se pueden utilizar como pigmentos láser9, ligandos que complejan iones de metales de tierras raras10, sondas moleculares11 y estabilizadores UV12. Por lo tanto, la identificación detallada de los mecanismos responsables de los fenómenos espectroscópicos observados debería contribuir significativamente a relacionar las características estructurales con las respectivas propiedades biológicas de los análogos en cuestión.

Los 1,3,4-tiadiazoles analizados por nuestro equipo de investigación y el de otros de todo el mundo se caracterizan por una serie de interesantes propiedades espectroscópicas, cristalográficas y biológicas13 que también se citan con frecuencia como razones de los rasgos farmacológicos inusuales de los análogos del grupo14. Estas características, a menudo evidenciadas en mediciones espectroscópicas, incluyen la capacidad de formar complejos con iones de metales de tierras raras14, efectos de agregación15, proceso de fototautomerización de cuatro etapas, es decir, proceso de transferencia intramolecular de protones en estado excitado (ESIPT)16. Y fenómeno de fluorescencia dual producido por una sola excitación asignado habitualmente en la literatura al ESIPT antes mencionado, posibilidad de estados CT intramoleculares, a menudo acompañados de una torsión parcial de la molécula (transferencia de carga intramolecular torcida (TICT))17, formación de sistemas excímeros18, emisión inducida por agregación (AIE)19,20,21, o emisión relacionada con la inconsistencia con la regla de Kasha, como lo describen Brancato et. al.22. Entre las propiedades biológicas y farmacéuticas particularmente interesantes de los derivados de 1,3,4-tiadiazol estudiados por nuestro equipo durante mucho tiempo, cabe mencionar la mejora sinérgica de sus propiedades antimicóticas cuando se combinan con antibióticos del grupo de los antimicóticos poliénicos, por ejemplo, la anfotericina B ( AmB)13. Las composiciones que muestran efectos de actividad sinérgica se caracterizan por una eficacia antimicótica particularmente alta y al mismo tiempo reducen la toxicidad de AmB13.

Los estudios espectroscópicos moleculares descritos en este artículo se realizaron en sistemas disolventes y sistemas acuosos con pH variable en una molécula basada en 1,3,4-tiadiazol notablemente interesante: 4-[5-(naftalen-1-ilmetil)-1,3 ,4-tiadiazol-2-il]benceno-1,3-diol (NTBD, Fig. 1). En particular, analizamos cuidadosamente las propiedades moleculares de NTBD en relación con el proceso enol → ceto ESIPT. El efecto, descrito por primera vez en 1956 por Weller23, es importante e interesante dada su creciente aplicabilidad en diversas ramas de la ciencia y la industria, incluidos nuevos pigmentos láser24, células solares25, diodos OLED26, luz ultravioleta polimérica27, interruptores moleculares y sondas de proteínas moleculares28. , o en la detección de trazas de ADN mediante métodos basados en FRET (transferencia de energía por resonancia de Förster)29. Informes recientes también han descrito una variación del fenómeno ESIPT, específicamente la transferencia de protones desencadenada por transferencia de protones (PTTPT), en la que un proceso ESIPT es inducido por otro ESIPT30. Los pigmentos/moléculas que demuestran enol → ceto ESIPT comparten una serie de características interesantes: (1) la tautomería generalmente tiene lugar a lo largo de un fuerte enlace de hidrógeno intramolecular y, por lo tanto, es muy rápida, lo que previene o al menos limita significativamente la deexcitación no radiativa de la forma enol excitada. (enol*); (2) cuando tiene lugar una reorganización estructural significativa en el estado excitado, se puede observar un cambio de Stokes masivo que dificulta la reabsorción de la luz emitida en la fase condensada; y (3) el rendimiento cuántico de la emisión de fluorescencia tiende a aumentar en el estado sólido debido a los efectos AIE, ya que se obstaculiza la vía más eficiente de desactivación no radiativa del tautómero ceto* excitado en la solución (rotación alrededor del enlace de interconexión). , como, por ejemplo, en matrices poliméricas31. Además, como se desprende de los últimos informes, el fenómeno de fluorescencia dual relacionado con ESIPT solo se observa en una ventana de energía muy estrecha32.

Se sabe que los sistemas cromofóricos orgánicos típicamente demuestran una emisión disminuida en agregados o en estado sólido en comparación con sus soluciones diluidas debido a los efectos de extinción causados por la agregación (ACQ)33. Sin embargo, Tang et al. observaron diferentes propiedades de emisión en un grupo de sales aromáticas que mostraban una fluorescencia más débil en soluciones y, únicamente, una mayor emisión en el estado agregado. El efecto se describió como AIE34 y su mecanismo se atribuyó a la restricción del movimiento intramolecular (RIM)35,36. Una rotación molecular absorbe la energía del estado excitado a través del canal de desactivación no radiativo, mientras que en el estado agregado, RIM puede bloquear el canal no radiativo y activar su contraparte radiativa, lo que conduce en consecuencia a una emisión de fluorescencia relativamente fuerte36. Desde entonces, la literatura mundial ha identificado varios tipos diferentes de compuestos capaces de producir fluorescencia AIE [y la mejora de emisiones inducida por agregación (AIEE) relacionada]. Estos sistemas pueden utilizarse con fines de obtención de imágenes celulares, como biosensores y sensores de fluorescencia, en dispositivos optoelectrónicos y energéticos, etc.37. Teniendo en cuenta lo anterior, el objetivo del estudio presentado en este artículo también fue evaluar cuidadosamente el impacto de los efectos de agregación a través de AIE en las propiedades de fluorescencia (relacionadas con ESIPT) de la molécula NTBD.

El artículo detalla estudios exhaustivos sobre NTBD realizados en varios medios solventes con diferentes polaridades, así como mezclas seleccionadas (DMSO: H2O) y soluciones acuosas con diferentes valores de pH empleando espectroscopia de absorción UV-Vis y espectroscopia de fluorescencia [incluida la técnica de dispersión de luz por resonancia ( RLS)], así como mediciones de vida útil de fluorescencia resueltas en el tiempo en el dominio de la frecuencia. Las observaciones espectroscópicas se complementaron posteriormente con los resultados de los primeros principios de la teoría funcional de la densidad (DFT) y los cálculos de la DFT dependiente del tiempo (TD-DFT) y las estimaciones del momento dipolar. Además, se determinaron los valores de rendimiento cuántico y las constantes de transición radiativa y no radiativa para NTBD en disolventes y sistemas mixtos. Los disolventes examinados se seleccionaron para fortalecer el efecto ESIPT y el fenómeno relacionado de fluorescencia dual, y para facilitar su mejora mediante procesos de agregación relacionados con AIE. Finalmente, también analizamos la actividad biológica de NTBD relevante en el contexto de sus propiedades antimicóticas.

La estructura de la molécula seleccionada para el estudio, 4-[5-(naftalen-1-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benceno-1,3-diol (NTBD, Fig. 1), contiene el característico grupo resorcilo conectado con el anillo de 1,3,4-tiadiazol que a su vez está unido mediante un grupo –CH2 al fragmento de naftaleno. Este último es en gran medida responsable de la polaridad de la molécula, así como de sus separaciones de fases38,39.

Estructura química del compuesto 4-[5-(naftalen-1-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benceno-1,3-diol (NTBD) estudiado en este trabajo (1) en sus diferentes estructuras : forma cis-enol (2), forma trans-enol (3), anión –O- (4) y catión -N+-H (5).

Como se puede ver en la Fig. 1, el sistema examinado contiene el grupo hidroxilo en el grupo resorcilo y el átomo de nitrógeno de 1,3,4-tiadiazol que puede estar ubicado muy cerca, facilitando la formación de enlaces de hidrógeno entre estos dos sitios y, en consecuencia, la tautomerización enol-ceto. De hecho, como se muestra en estudios previos40, el NTBD puede existir tanto en forma enol como en forma ceto, con la preferencia de la estructura tautómera dependiendo de la polarizabilidad del solvente (con el tautómero enol dominando en solventes polares y ceto dominando en solventes no polares con alto promedio eléctrico). polarizabilidad del momento dipolar). Además, como se desprende de análisis de compuestos similares, el grupo –OH en el anillo resorcíclico (posiciones orto) puede adoptar dos estructuras conformacionales41, a saber, con el átomo de hidrógeno colocado hacia o lejos del resto 1,3,4-tiadiazol que corresponde a -OH ubicado en el lado del átomo de N o del átomo de S del 1,3,4-tiadiazol (ver Figs. 1 y 2)40. Sólo en la primera estructura (denominada aquí cis-enol) es posible la formación del eficaz enlace de hidrógeno intramolecular, a lo largo del cual puede tener lugar la transferencia de protones, lo que da como resultado la tautomerización enol-ceto en estado fundamental o excitado. En la última estructura (denominada trans-enol) se excluye la formación de enlaces de hidrógeno, impidiendo procesos de tautomerización. Generalmente se acepta que la conformación cis-enol suele ser significativamente más estable que su contraparte trans-enol. De hecho, las preferencias estructurales antes mencionadas para NTBD fueron confirmadas por los cálculos de DFT (optimizaciones de geometría B3LYP+D3/6–311++G(d,p) con el modelo de solvente continuo para DMSO, seguido de la evaluación de energía electrónica empleando el DSDPBEP86 doble- Se espera que la función de densidad híbrida proporcione resultados más precisos42; para obtener una descripción completa de los detalles computacionales, consulte los Materiales complementarios). Es decir, como se muestra en la Fig. 3 y la Tabla S3, aunque se encontró que las tres estructuras (cis-enol, trans-enol y ceto) eran estables en el estado fundamental, los valores de energía relativamente altos obtenidos para trans-enol y ceto indican que su presencia en una solución de DMSO es bastante improbable y que en dicho medio este compuesto probablemente existe preferentemente en forma cis-enol.

Tautomerismo ceto-enol y enlaces de hidrógeno intramoleculares en NTBD: configuración cis de la forma enólica (cis-enol) que favorece la formación del enlace de hidrógeno intramolecular con el átomo de nitrógeno de tiadiazol más cercano (1), forma ceto (2) configuración trans de la forma enólica (trans -enol) en el que se evita la formación de enlaces de hidrógeno intramoleculares (3).

Estado fundamental S0 de menor energía optimizado (arriba, basado en B3LYP+D3/6–311++G(d,p)/PCM(DMSO)) y el estado excitado S1 correspondiente (abajo, basado en B3LYP/aug- Estructuras cc-pVDZ/PCM(DMSO)) de formas enólicas (cis y trans) y ceto de NTBD. Los valores listados son los correspondientes: distancias interatómicas dOH (en rojo) y dNH (en azul), en Å; energías relativas ΔE calculadas con respecto a la estructura cis-enol, en kcal/mol, entre paréntesis Valores ΔE obtenidos con DSDPBEP86/6–311++G(d,p)/PCM(DMSO) en B3LYP + D3/6–311 ++Se enumeran las estructuras optimizadas para G(d,p)/PCM(DMSO); energías de fluorescencia λem, en nm, y fuerzas del oscilador f. Véanse también las Tablas S3 y S5.

La Figura 4a presenta los espectros de absorción electrónica normalizados medidos para NTBD en etanol, butan-1-ol, DMSO, THF y cloroformo, es decir, disolventes con características de polaridad significativamente variadas. Las posiciones de los máximos de absorción para otros disolventes examinados en el estudio se presentan en la Tabla S1. Como puede verse, con un cambio en la polaridad del medio, se registró un cambio batocrómico leve pero notable (Δλ = 5 nm (481 cm-1); Fig. 4a y Tabla S1) para la banda más intensa, respectivamente de 320 a 330 nm. Por tanto, se puede observar claramente la sensibilidad del compuesto a los cambios de polaridad del disolvente. En los espectros de absorción presentados, podemos observar una amplia banda de menor energía dentro del rango de 310 a 365 nm y con el máximo en ~ 320 nm, acompañada por la banda de mayor energía con el máximo en ~ 287 nm. Al mismo tiempo, en el lado de onda larga de la señal principal, existe un ligero máximo adicional a ~ 370 nm. Su intensidad y cambio batocrómico evidencian la posible presencia de formas agregadas del compuesto (por ejemplo, dímeros o agregados de N)43. Como se puede ver en la Fig. 5, el espectro simulado por TD-DFT (B3LYP/aug-cc-pVDZ con el modelo de disolvente continuo para DMSO) para la estructura cis-enol de NTBD concuerda bien con el experimental, particularmente en términos de las posiciones energéticas de dos señales principales, lo que confirma aún más el dominio de esta forma en la solución DMSO. Además, el análisis de las excitaciones dominantes calculadas para NTBD cis-enol muestra que la banda intensa de menor energía observada experimentalmente alrededor de 320 nm se origina principalmente de la excitación electrónica S0 → S1 con el valor de fuerza de oscilador más alto, correspondiente predominantemente a HOMO → LUMO π–π * transición dentro del sistema de electrones π resorcíclico-tiadiazol, acompañada de una excitación menos intensa S0 → S2, asignada principalmente a la transferencia de carga (CT) de naftaleno → resorcíclico-tiadiazol. La banda de mayor energía medida alrededor de 287 nm parece deberse a excitaciones S0 → S4 y S0 → S5 que corresponden predominantemente a la transición π-π* dentro del fragmento de naftaleno y π-π* similar a CT dentro del tiadiazol resorcíclico, respectivamente. .

Espectros de absorción electrónica normalizados (panel a) y espectros de emisión de fluorescencia (panel b) medidos para NTBD en varios disolventes. Las longitudes de onda de excitación fueron 285 nm (línea continua) y 325 nm (línea de puntos). Cloroformo × 3 significa que la intensidad de la fluorescencia se multiplicó por 3 para obtener una mejor representación del espectro medido para NTBD en cloroformo.

Panel (a): simulación TD-DFT (B3LYP/aug-cc-pVDZ/PCM(DMSO) en B3LYP + D3/6–311 + + G(d,p)/PCM(DMSO)-estructuras optimizadas) UV– Espectros Vis para NTBD en sus formas enólica (cis y trans) y ceto con energías de excitación seleccionadas y potencias del oscilador calculadas para cis-enol indicadas como espectros de "barra". Panel (b): Isosuperficies (± 0,04 au) de MO implicados en transiciones electrónicas seleccionadas de NTBD cis-enol. H / L significa HOMO/LUMO. Los valores enumerados entre paréntesis son las energías orbitales correspondientes, en eV. Para obtener un conjunto completo de datos calculados, consulte Materiales complementarios.

Sin embargo, el efecto más interesante observado en el curso del estudio presentado es el ilustrado en la Fig. 4b que muestra los resultados de mediciones de emisión de fluorescencia estacionarias para solventes para los cuales se registraron los espectros de absorción demostrados en la Fig. 4a. Los datos presentados en ambos paneles de la Fig. 4 corresponden a pequeñas concentraciones del compuesto analizado en el disolvente examinado (~ 10–5 M). Es claramente visible en la figura que para la mayoría de los disolventes (etanol, butan-1-ol, DMSO, THF) solo estaba presente una emisión de fluorescencia única con el máximo a ~ 370 nm y, dependiendo de su polaridad, un ligero cambio de esta banda y se notó un cambio significativo en la intensidad de la misma. En otros disolventes polares, también se observó una única banda de emisión de fluorescencia, como se presenta en la Tabla S1. Al mismo tiempo, para la emisión medida en cloroformo, incluso independientemente de la longitud de onda de excitación, apareció un efecto muy interesante de fluorescencia dual con un máximo a ~ 370 nm, similar a otros disolventes antes mencionados, acompañado por el segundo máximo a ~ 500 nm. . El considerable desplazamiento de Stokes de la emisión de onda larga sugiere un cambio muy significativo en la estructura electrónica del estado excitado de la emisión44. Por tanto, cuando disminuye la polaridad del medio seleccionado, se puede observar el efecto de fluorescencia dual para NTBD. La fluorescencia dual de NTBD en cloroformo fue significativamente menos intensa en comparación con la fluorescencia única observada en disolventes polares, lo que implica un rendimiento cuántico considerablemente menor de la forma molecular emisora en el sistema disolvente. Las características estructurales de NTBD, los informes bibliográficos y, principalmente, el análisis de datos espectrales que se presenta a continuación complementado con cálculos de TD-DFT sugieren que los efectos de emisión observados para este compuesto, en particular la fluorescencia dual, se deben principalmente a la transferencia de protones intramoleculares en estado excitado. (ESIPT) proceso. En una etapa posterior del estudio también pudimos demostrar que en este caso el fenómeno ESIPT se vio potenciado con relativa facilidad por efectos de agregación relacionados con AIE, como lo demuestra la inducción de emisiones de onda larga por cambios en la concentración del compuesto o en la hidrofobicidad de la médium.

Luego también se midieron los espectros de excitación de fluorescencia correspondientes a los resultados presentados en la Fig. 4 y se demuestran en la Fig. 6. Como se mencionó anteriormente, en NTBD en su forma enólica, el grupo -OH en el anillo resorcíclico puede adoptar una conformación cis o trans. con respecto al átomo de N en el anillo de 1,3,4-tiadiazol y la colocación de dicho grupo en una de estas dos disposiciones extremas puede facilitar o impedir la transferencia de protones a lo largo del enlace de hidrógeno intramolecular –OH···N. Es decir, el confórmero trans-enol carece del enlace de hidrógeno intramolecular relevante y, por lo tanto, es capaz de producir sólo una fluorescencia única. Por otro lado, en la forma cis-enol, después de la fotoexcitación, puede ocurrir una transferencia ultrarrápida de protones en estado excitado a lo largo del enlace de hidrógeno. Es decir, la fotoexcitación conduce a un aumento local de la acidez y simultáneamente de la alcalinidad de las respectivas secciones de la molécula que se debe directamente al aumento de la longitud del enlace O-H y al acortamiento simultáneo del enlace de hidrógeno N⋯H. De hecho, tal efecto parece ser visible en la estructura de estado excitado S1 optimizada para TD-DFT (B3LYP / aug-cc-pVDZ con el modelo de solvente continuo para DMSO) de NTBD cis-enol que se muestra en la Fig. 3; ver también la Tabla S5. Es importante destacar que los cálculos demuestran que, si bien las estructuras cis-enol y trans-enol al ser excitadas emitirían a una longitud de onda bastante similar, correspondiendo muy bien a la posición energética de la banda de emisión de fluorescencia única y la banda de mayor energía de la señal de fluorescencia dual, esta última demuestra una energía visiblemente mayor, que combinada con su mayor energía también en el estado fundamental, hace que esta forma sea bastante poco probable que sea la emisora dominante. Por otro lado, la estructura ceto S1 calculada muestra una energía significativamente menor y emite a una longitud de onda visiblemente desplazada al rojo en relación con cis-enol, lo que indica que la tautomerización enol → ceto en el estado excitado, es decir, ESIPT, está termodinámicamente permitida, y la co- La existencia de ambas formas tautoméricas puede explicar el efecto de fluorescencia dual observado para NTBD en solución de cloroformo. La falta de este efecto en los disolventes próticos podría deberse al hecho de que los enlaces de hidrógeno intramoleculares se rompen muy fácilmente mediante enlaces de hidrógeno intermoleculares. Mientras tanto, la escisión de los enlaces de hidrógeno intramoleculares reduce rápidamente la población de la estructura cis-enol y conduce a la formación de enol solvatado al tiempo que afecta significativamente la hidrofobicidad del medio; por lo tanto, solo se observa una única banda de fluorescencia. En este punto, es muy importante observar más de cerca los espectros de excitación presentados en la Fig. 6. Se puede observar un efecto particularmente interesante en los espectros registrados para NTBD en cloroformo después de la excitación de onda corta y larga; los espectros registrados muestran claramente un desplazamiento entre sí. Este hecho puede estar relacionado con la presencia de formas cis y transenol en la solución de cloroformo. El desplazamiento hacia el extremo de onda larga del espectro de excitación del cis-enol, en comparación con el trans-enol, se debe a la inclusión del enlace de hidrógeno intramolecular mencionado. Los resultados de los cálculos de [TD] DFT confirmaron los resultados experimentales (Tabla S3). Al combinar los datos presentados en la Fig. 4b para los espectros de emisión registrados desde la forma ceto* que mostró un cambio de onda larga en relación con el enol, con los espectros de excitación de la Fig. 6, podemos concluir que la brecha de energía entre el primer estado de salida y De hecho, el estado fundamental era más bajo en la forma ceto*. Esto sugiere que, de manera similar al espectro de emisión, el espectro de absorción del tautómero ceto también debería desplazarse en la dirección batocrómica en relación con los espectros de absorción de enol que de hecho están respaldados por los espectros simulados por TD-DFT para las estructuras enol y ceto de NTBD. presentado en la Fig. 5.

Espectros de excitación normalizados medidos para NTBD en varios disolventes.

Al analizar los resultados presentados en las Figs. 4a y 6, cabe destacar que en el caso de los espectros de absorción, incluso en disolventes polares, se observó una banda de onda larga de baja intensidad, mientras que los espectros de excitación correspondientes se ampliaron significativamente. Esto puede evidenciar la presencia de formas agregadas de NTBD, como dímeros o agregados más grandes. Para confirmar esta conclusión, los espectros de dispersión de luz por resonancia (RLS) correspondientes a los espectros de las Figs. 4 y 6 fueron medidos para NTBD. Como se desprende de los datos de la literatura, en particular de los artículos de Pasternack y Colins45, la detección de espectros RLS debería asociarse con la presencia de formas agregadas del compuesto en cuestión. En nuestro caso, como se muestra en la Fig. 7, los espectros RLS estaban presentes predominantemente en solventes polares con generalmente una única emisión de fluorescencia. Sin embargo, incluso en el caso de espectros sincrónicos en cloroformo también se detectaron algunas bandas, aunque de intensidad considerablemente menor. Esto confirma que, de hecho, en ciertos disolventes, los efectos relacionados con la agregación pueden desempeñar un papel importante en términos de cambiar la hidrofobicidad local del disolvente y, en consecuencia, facilitar el proceso ESIPT al reducir la barrera energética de isomerización entre las dos formas tautoméricas enol* y ceto*, lo que se desarrollará en la siguiente parte de este documento. Además, la estructura oscilatoria muy característica de los espectros RLS registrados indica que en la solución existen potencialmente formas asociadas de NTBD que varían en tamaño.

Espectros RLS medidos para NTBD en varios disolventes.

Teniendo en cuenta los resultados de las mediciones de RLS, en la etapa posterior del estudio sobre los efectos relacionados con el fenómeno de fluorescencia dual inducido por ESIPT observado en las moléculas de NTBD, nos centramos en su mejora mediante procesos relacionados con la agregación. En este contexto, las Figs. 8 y 9 presentan los resultados que confirman los supuestos antes mencionados sobre el impacto de la agregación en el proceso ESIPT analizado y, en consecuencia, el fenómeno de la fluorescencia dual. La Figura 8a ilustra los espectros de absorción electrónica para NTBD en soluciones DMSO: H2O con varias proporciones de volumen. Como puede verse, incluso la adición de una pequeña cantidad de agua al DMSO dio como resultado un cambio notable en la intensidad de la banda de absorción principal con el máximo a ~ 320 nm. Con el aumento de la cantidad de agua en la mezcla, el realce de la banda en el lado de onda larga se hizo cada vez más visible, y en una proporción de 1:99 a favor del agua, la banda de absorción de menor energía se desplazó con mucha fuerza en el lado de onda larga. dirección, a 330 nm, y también se mejoró significativamente en el lado de onda larga. Como se desprende de la teoría del excitón de Kasha, la aparición de tales efectos en los espectros de absorción electrónica evidencia claramente los efectos de la agregación cromófora en el sistema estudiado; tenga en cuenta que la teoría del excitón postula que los cambios de onda larga corresponden a la formación de dímeros de paquetes de cartas43. La Figura 8b presenta la relación entre la absorbancia medida a 319 nm y la de 331 nm versus la relación DMSO: H2O, lo que revela que los efectos de agregación se hicieron visibles en la solución con relativa rapidez. Es de destacar que se hicieron claramente visibles con una proporción de mezcla de 1:9 a favor del agua, y el desplazamiento máximo del espectro de absorción se observó con una proporción de 1:99 a favor del agua. Al mismo tiempo, con la creciente cantidad de agua en la mezcla, también el ancho total a la mitad del máximo del espectro de absorción aumentó de 29 a 42 nm. Sin embargo, en la Fig. 8c se ilustra un efecto aún más interesante que presenta los espectros de emisión de fluorescencia correspondientes medidos en soluciones mixtas de DMSO: H2O. Como puede verse, al cambiar la proporción de DMSO: H2O, el efecto de la fluorescencia dual para NTBD comenzó a surgir con los máximos a 379 nm y 444 nm (curiosamente, corresponde bastante bien a la longitud de onda de emisión calculada de las transiciones S1 → S0 para cis- estructuras enol y ceto, consulte la Fig. 3 y la Tabla S5). A medida que aumentó la proporción de agua, disminuyó la intensidad de la banda con el máximo a 379 nm, correspondiente al tautómero enol*. Al mismo tiempo, la banda con un máximo de 444 nm mantuvo su intensidad relativamente alta durante un tiempo sorprendentemente largo. En una proporción de 1:99, estas bandas prácticamente desaparecieron y surgió una banda de onda larga con un máximo en 500 nm. La banda en esta longitud de onda corresponde a la registrada previamente para NTBD en cloroformo y, como se explicó anteriormente, es característica de la forma excitada del tautómero ceto*. Las discrepancias entre los máximos respectivos se presentan en la Fig. 8d. Estos resultados demuestran claramente que los cambios en la polaridad/hidrofobicidad del disolvente aceleran la transformación enol-ceto46. Es decir, como se desprende de los datos mostrados en la Fig. 8c, la adición de agua facilita la ESIPT en NTBD y, en consecuencia, la emisión de la forma ceto*, que es significativamente más intensa que en el caso de la observada en disolventes no polares debido a efectos de agregación. Como se evidencia en nuestra investigación anterior41, la agregación de moléculas de este tipo en medios acuosos se desencadena por un aumento de las interacciones hidrofóbicas. Se sabe que en solución, las moléculas de la sustancia disuelta están rodeadas por todas partes en tres dimensiones por moléculas de disolvente, pero cuando las células individuales del compuesto en cuestión comienzan a agregarse, ya no están completamente rodeadas por moléculas de disolvente. Dicha agregación reduce significativamente la accesibilidad del soluto al solvente, lo que reduce inmediatamente las interacciones solvente-soluto en los agregados, aumentando la hidrofobicidad del medio y, en consecuencia, la población de la forma cis-enol, haciéndolo simultáneamente más propenso a ESIPT. De hecho, el aumento inducido por la agregación en la emisión de tautómero ceto* ya se ha descrito para varias moléculas capaces del efecto ESIPT47 como mejora de la emisión inducida por agregación (AIEE)48, mencionada brevemente anteriormente. Los resultados discutidos se confirmaron aún más mediante mediciones de los espectros de excitación de fluorescencia correspondientes para NTBD en soluciones mixtas de DMSO: H2O, presentadas en la Fig. S1 en los Materiales complementarios. La alta selectividad de los espectros de excitación de fluorescencia en relación con los espectros de absorción proporciona una manera fácil de observar los efectos relacionados con la agregación. Se reveló que ya para una pequeña cantidad de agua añadida al DMSO, era evidente una disminución significativa en la intensidad de las bandas, acompañada por los efectos del cambio batocrómico y un aumento considerable en el ancho total de las bandas a la mitad del máximo. Para la proporción de agua 1:99, el cambio observado en los espectros de excitación fue muy sustancial, alcanzando ~ 340 nm. Esto probablemente se debió a una combinación de dos efectos, a saber, la agregación y la presencia de confórmeros cis-enol y ceto.

Panel (a): Espectros de absorción de NTBD en DMSO: soluciones de H2O con varias proporciones de volumen (1:99, 1:9, 4:6, 5:5, 6:4, 9:1 y 99:1). Panel (b): correlación entre la relación de absorbancia en la longitud de onda de 319 nm y la de 331 nm y la relación de DMSO a H2O en solución mixta. Panel (c): Espectros de emisión de fluorescencia de NTBD en DMSO: soluciones de H2O con varios – 1:99, 1:9, 2:8, 4:6, 5:5, 6:4, 7:3 y 8:2 – relación de volumen. La excitación se fijó en el máximo de absorbancia de cada muestra, respectivamente como se indica en la figura. Panel (d): Correlación entre la relación de emisión de fluorescencia en la longitud de onda de 379 nm a la de 444 nm junto con las de 444 nm a 502 nm y la relación de DMSO a H2O en solución mixta. Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente.

Espectros RLS medidos para NTBD en DMSO: soluciones de H2O con varias proporciones de volumen (1:99, 1:9, 4:6, 5:5, 6:4, 9:1 y 99:1) (panel a). El recuadro en (a) contiene la intensidad de los espectros RLS a 406 nm frente a soluciones DMSO: H2O con diversas proporciones de volumen.

Para complementar el análisis sobre el impacto de los efectos de agregación relacionados con AIE en los procesos de transferencia de protones en estado excitado, la Fig. 9 presenta los espectros RLS para NTBD en soluciones mixtas de DMSO: H2O. Es evidente que el mayor aumento en la intensidad del espectro RLS se observó sólo en las proporciones de 1:9 y 1:99 a favor del agua, lo que confirma aún más la presencia de fuertes efectos de agregación. Esto es particularmente visible en el recuadro de la Fig. 9, donde se presentan los cambios en la intensidad del espectro RLS con respecto a la relación de volumen DMSO: H2O para la longitud de onda de 400 nm.

Luego se calcularon los momentos dipolares de la molécula NTBD utilizando dos métodos. La Fig. S2, así como las Tablas 1 y S1 en los Materiales complementarios presentan los resultados obtenidos con el enfoque de Bakhshiev, Kawski-Chamma-Viallet y Reichardt y con otro método similar49,50. Como se muestra arriba, NTBD produce fluorescencia dual en solventes no polares; consulte la Fig. 4b para ver el cloroformo. El extenso desplazamiento de Stokes visible para la emisión de onda larga en dicho medio confirma un cambio significativo en la estructura electrónica del estado excitado de emisión subyacente a esta señal. Observemos, sin embargo, que la intensidad relativa de la fluorescencia de onda larga es comparable a la de la de onda corta; Como se desprende de los datos de la literatura, esta intensidad puede cambiar en respuesta a un aumento de la polaridad del medio; en disolventes no polares pero altamente polarizables, la emisión de onda corta tiende a pesar más que la de onda larga. Además, la fluorescencia de onda corta sufre un cambio batocrómico a medida que la polaridad del disolvente aumenta junto con su capacidad para formar enlaces de hidrógeno (Fig. 4b y Tabla S1). Esto significa que los disolventes polares son capaces de estabilizar el estado excitado más que el estado fundamental. Como tal, el cambio batocrómico es causado por una reducción de la brecha energética entre esos estados. Esto confirma el hecho de que el estado excitado es más polar en comparación con el estado fundamental correspondiente, lo cual es un rasgo característico de la emisión procedente del tautómero ceto* en moléculas susceptibles al efecto ESIPT. Nuestros cálculos del momento dipolar medio también proporcionan evidencia adicional que respalda este punto, cuyos resultados relevantes se proporcionan en la Fig. S2, así como en las Tablas 1 y S1. En el caso analizado, los cálculos evidencian claramente un cambio en el momento dipolar promediado para todos los disolventes utilizados. Al mismo tiempo, como se muestra en la Fig. S2b, las relaciones observadas están decididamente inclinadas negativamente, lo que confirma que en el estado excitado, el momento dipolar de la molécula examinada puede tener un sentido diferente que en el estado fundamental, o incluso que el el cambio del mismo tiene un valor negativo. Esto muestra que en el estado excitado tiene lugar una fuerte reorganización de la distribución de densidad electrónica y, en el caso concreto que nos ocupa, que se forman tautómeros ceto*. De hecho, esto fue respaldado aún más por los resultados de los cálculos TD-DFT que revelaron una distribución diferente de la densidad electrónica en las estructuras cis-enol y ceto de S1, como lo demuestran las isosuperficies HOMO correspondientes visualizadas en la Fig. S11.

También se realizaron mediciones resueltas en el tiempo de la vida útil de la fluorescencia en el modo de frecuencia para analizar más a fondo el fenómeno ESIPT observado para NTBD y cómo se ve influenciado por los efectos de agregación. Nos centramos principalmente en la vida útil de los sistemas mixtos DMSO: H2O; los resultados correspondientes se presentan en las Figs. 10 y S3, así como la Tabla 2. Como se desprende de las mediciones realizadas, se pudieron identificar dos tiempos de vida característicos en las soluciones mixtas. En los casos en los que los espectros de emisión en la Fig. 8 revelaron solo una única banda de fluorescencia (de mayor energía) característica de la forma de enol excitado, registramos principalmente el componente de larga duración de ~ 1,4–2 ns. Sin embargo, una vez que apareció la banda de onda larga en los espectros de emisión de fluorescencia, el análisis de la vida útil comenzó a arrojar una distribución clara de dos componentes. En las observaciones realizadas con el filtro de 320 nm, se encontró que el segundo componente era ~ 0,5 ns. Datos bibliográficos bien establecidos sugieren que el componente de vida más corta está asociado con el cetotautómero excitado, mientras que el de vida más larga está relacionado con la forma enol excitada. Así, las proporciones en las que las estructuras enol* son dominantes se caracterizan principalmente por el componente de vida útil más largo de la fluorescencia, mientras que, tan pronto como el agua comienza a predominar en el medio, emerge inmediatamente la fracción de vida útil que se origina en la forma ceto*. Como ya se ha comentado, los espectros de excitación proporcionan información principalmente sobre el estado fundamental, ya que los valores registrados en dos longitudes de onda de emisión diferentes se desplazaron entre sí, lo que confirma el hecho de que en ambos casos las emisiones decaen primero hacia diferentes estados fundamentales. Después de la emisión de fluorescencia, el tautómero ceto regresa rápidamente al estado fundamental cis-enólico más preferido, como es evidente en los espectros de absorción electrónica y respaldado por los cálculos químicos cuánticos (consulte la discusión anterior).

Vidas de fluorescencia (panel a), intensidades fraccionarias (panel b) y desviaciones estándar apropiadas medidas para NTBD en varias relaciones de volumen de DMSO: H2O utilizando un filtro de 320 nm.

La siguiente parte de la discusión se refiere a los cálculos y análisis del rendimiento cuántico de la fluorescencia Φ, así como a las constantes de desintegración kr radiativa y knr no radiativa para NTBD en varios sistemas de disolventes, incluidas las mezclas de DMSO: H2O. Los cálculos de dichas constantes se basaron naturalmente en los datos obtenidos de las mediciones de tiempos de vida de fluorescencia antes mencionadas. Los resultados relevantes se muestran en la Fig. S4, así como en las Tablas 3 y S2. La Figura S4a presenta los valores de rendimiento cuántico de NTBD obtenidos en EtOH, MeOH, DMF, THF y cloroformo, frente a la constante dieléctrica ε del disolvente. Como se puede observar para la solución de cloroformo, en la que estaba presente la emisión dual inducida por ESIPT, el rendimiento cuántico fue significativamente menor (~ 0,05) en comparación con los medios en los que la señal de emisión única de la forma enólica de la molécula era principalmente evidente (~ 0,5–0,8). La figura S4b demuestra los cambios del rendimiento cuántico en relación con los cambios en la relación de volumen DMSO: H2O en las soluciones mixtas de NTBD. Está claro que la emisión del tautómero enol corresponde a un mayor rendimiento cuántico de fluorescencia. Al mismo tiempo, tan pronto como aparece el efecto de la fluorescencia dual, particularmente la fluorescencia de onda larga con el máximo a ~ 500 nm, el valor de Φ cae rápidamente. Por consiguiente, se puede concluir que el rendimiento cuántico de fluorescencia del enol tautómero es considerablemente mayor que el de la forma ceto. También es interesante observar el comportamiento de Φ para las relaciones de mezcla en el rango de ~ 3:7 a 7:3, donde se mantuvo en un nivel casi constante, mientras que, como lo muestran las mediciones de espectros de emisión, el efecto de la doble La fluorescencia ya estaba presente en el sistema, aunque con los máximos respectivos a ~ 380 y 440 nm (Fig. 8c). Lo que se deduce de estos resultados es que el rendimiento cuántico de fluorescencia fue en general mayor en disolventes polares en comparación con los no polares, y que la agregación provoca una disminución significativa del mismo. También sabemos que el equilibrio tautomérico también debe estar presente en disolventes polares, pero para observar el efecto ESIPT en dichos medios, es necesario incluir el factor adicional del cambio de hidrofobicidad del medio, por ejemplo, debido a los efectos de agregación relacionados con la fluorescencia AIE.

También se pueden observar propiedades muy interesantes para las correspondientes constantes de transición kr radiativa y knr no radiativa en NTBD, presentadas en la Tabla 3. En particular, con la polaridad decreciente del solvente, el valor de la constante radiativa disminuyó rápidamente, mientras que la no -La constante radiativa aumentó significativamente. Se obtuvieron resultados similares en las mezclas de disolventes DMSO:H2O. Es decir, el valor kr al principio aumentó ligeramente, pero una vez que la relación DMSO:H2O alcanzó 1:9 o 1:99 a favor del agua, cayó drásticamente. El valor de knr aumentó significativamente para las proporciones de 0,52 a 6,16. En general, los resultados confirmaron que con la creciente inclinación del medio hacia la agregación y los correspondientes cambios en su hidrofobicidad, la desactivación no radiativa de la excitación de la molécula NTBD se vuelve más eficiente, lo que también indica un aumento en la preferencia del cetotautómero en el estado excitado. Este comportamiento es bastante característico de moléculas capaces de realizar ESIPT en sistemas disolventes. El comportamiento correspondiente en los sistemas de estado sólido se explorará en nuestros estudios futuros.

Finalmente, nuestro objetivo fue determinar qué procesos relacionados con las fluctuaciones en el pH de la solución acuosa pueden afectar los cambios analizados en los espectros de emisión de fluorescencia para NTBD. Los resultados relevantes se proporcionan en las Figs. 11, S5 y S6 en los materiales complementarios. Como se desprende de los datos de la Fig. 11a, la ionización del grupo –OH en el anillo resorcíclico provocó un desplazamiento batocrómico del máximo de la banda de absorción a 363 nm (27,548 cm-1) a pH = 12, en relación con el máximo de 337 nm (29,673 cm-1) a pH = 7,5. El Δλ entre los espectros fue en este caso de 26 nm (es decir, 2125 cm-1). A medida que el pH continuó disminuyendo, observamos un desplazamiento de la banda de absorción máxima a 325 nm (30,769 cm-1); Según nuestros estudios anteriores sobre temas similares y datos cristalográficos obtenidos para 1,3,4-tiadiazoles análogos41, a niveles bajos de pH las formas iónicas con el grupo -N+-H ionizado se vuelven predominantes. Además, los espectros registrados a pH bajo muestran una mejora característica en el lado de onda larga con el máximo a ~ 360 nm (27,777 cm-1). Dichos cambios son particularmente visibles en los espectros de excitación de fluorescencia presentados en la Fig. S5 en los Materiales complementarios. Como se desprende de la teoría del excitón de Kasha51, los efectos de este tipo están relacionados con la posibilidad de agregación molecular del paquete de cartas en el medio dado. Al emplear la fórmula de la distancia molecular, dicha teoría permitió calcular la distancia entre los cromóforos en estado agregado como Rβ = 3,45 Å, que está en el rango de la DFT y los datos cristalográficos encontrados para sistemas análogos41. La Figura 11b presenta los resultados correspondientes a las mediciones de los espectros de emisión. Como se puede observar, para el espectro de emisión de fluorescencia proveniente de la forma ionizada de NTBD con el grupo -O- el máximo se registró a ~ 447 nm, mientras que para la forma con el grupo -N+-H se desplazó a ~ 480 nm. con un aumento significativo simultáneo de la intensidad. Los espectros de absorción correspondientes muestran que en este caso particular predominaron los procesos relacionados con la agregación, ya que el espectro de absorción disminuyó considerablemente. En este punto, vale la pena volver a los resultados presentados en la Fig. 8 y al hecho de que en la fase inicial del experimento con el aumento del contenido de agua en la mezcla DMSO: H2O, NTBD demostró fluorescencia dual con el segundo ( de menor energía) máximo a ~ 440 nm. Sólo en las etapas posteriores de las mediciones apareció la banda de onda larga con un máximo de ~ 500 nm. Esto corrobora la conclusión de que el espectro de emisión con el máximo a ~ 440 nm podría estar asociado con la forma ionizada de la molécula NTBD con el grupo –O-. En particular, en el rango de pH de 7,5 a 8,5, observamos un ligero efecto de fluorescencia dual con máximos a ~ 420 y 500 nm. El hecho de que esto sólo se haya observado en una ventana de pH tan estrecha nos dice que las formas iónicas de esta molécula en particular ejercen una fuerte influencia en los espectros de fluorescencia estacionarios. El impacto de las formas ionizadas en los efectos relacionados con la agregación es claramente visible en la Fig. S6 que muestra los espectros RLS correspondientes. Como se puede observar en el rango de pH de 2 a 5, la señal RLS en el máximo tuvo una intensidad de ~ 200 au, lo que evidenció efectos de agregación bastante significativos. Sin embargo, en el rango de pH fisiológico de 6 a 8, la señal aumentó repentinamente a ~ 450 au, lo que indicó una mejora del impacto de la agregación en los espectros de emisión de fluorescencia, mientras que también se observó un ligero efecto de fluorescencia dual prácticamente solo en este rango. A un pH alto ≥ 9, la señal RLS disminuyó a ~ 120 au. Esto sugiere un probable aumento en la cantidad de moléculas de NTBD que contienen el grupo –O- ionizado y una fuerte monomerización del medio a este pH. Los espectros de emisión revelaron un aumento en la intensidad de la banda con el máximo a ~ 440 nm, lo que concuerda con sólo un puñado de informes disponibles en la literatura52,53.

Espectros de absorción de NTBD en solución acuosa con pH variable (de 2 a 12) (panel a) junto con los espectros de emisión de fluorescencia correspondientes (panel b). Los espectros se midieron a temperatura ambiente.

Según los criterios de bioactividad propuestos por O'Donnell et al.54, el compuesto examinado no reveló bioactividad significativa ni en las cepas bacterianas de referencia Gram-negativas y Gram-positivas analizadas (CMI > 1000 mg/L, Tabla 4). Sin embargo, demostró una buena actividad antifúngica (CMI en el rango de 26 a 125 mg/l) contra las cepas de C. albicans y C. parapsilosis y una bioactividad moderada (CMI en el rango de 126 a 500 mg/l) contra la cepa de C. glabrata54. Se utilizaron vancomicina (Van) y nistatina (Nys) como fármacos estándar. No hubo diferencias en los valores de MIC de las muestras de NTBD disueltas en las mezclas de DMSO: H2O con el aumento del contenido de agua.

Los resultados presentados de estudios espectroscópicos respaldados por cálculos de momento dipolar y modelado químico cuántico (TD-)DFT proporcionaron evidencia completa de que el efecto de la fluorescencia dual observada en los espectros de la molécula NTBD está relacionado con el fenómeno de cis-enol → cetoexcitado. transferencia intramolecular de protones (ESIPT) con la primera banda de emisión (de mayor energía) en el espectro de emisión procedente del enol excitado y la segunda (de menor energía) de la forma ceto excitada. Sin embargo, en medios mixtos DMSO: H2O donde cambios significativos de hidrofobicidad facilitan las interacciones entre las moléculas de 1,3,4-tiadiazol, los efectos de fluorescencia dual en NTBD estuvieron fuertemente influenciados por el fenómeno de agregación relacionado con la fluorescencia AIE. La agregación debilita las fuertes interacciones disolvente-soluto, facilitando así el proceso de tautomerización en el estado excitado y, en consecuencia, la aparición de una señal de fluorescencia dual. Los cálculos de rendimiento cuántico relevantes revelaron que el rendimiento del tautómero ceto* es menor que el del enol*, y el efecto se vio reforzado aún más por la agregación. Además, los cálculos de las constantes de transición radiativas y no radiativas mostraron que la desactivación del estado excitado se vio fuertemente afectada por los efectos discutidos relacionados con la agregación que mejoraron visiblemente los canales de desactivación no radiativa. Las mediciones de las concentraciones de iones de hidrógeno también confirmaron la presencia de formas ionizadas de la molécula NTBD que contiene los grupos –O- y –N+–H, lo que afectó significativamente los espectros de emisión de fluorescencia observados, ya que produjeron una emisión relativamente fuerte que se superpuso con la efectos relacionados con el proceso ESIPT. Finalmente, demostramos que NTBD reveló una buena actividad antifúngica y puede considerarse un agente antilevadura prometedor.

El 4-[5-(naftalen-1-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benceno-1,3-diol (NTBD) se sintetizó en el Departamento de Química de la Universidad de Ciencias de la Vida en Lublin. y descrito en la publicación anterior40.

Se prepararon soluciones madre de NTBD disolviendo aproximadamente 1 mg del compuesto en disolventes seleccionados (metanol, etanol, butan-1-ol, propan-2-ol, acetonitrilo, acetato de etilo, DMSO, DMF, THF, acetona, tolueno, cloroformo). , n-hexano y n-heptano). Todos los disolventes utilizados en este estudio fueron de grado analítico. Se añadió un volumen apropiado de la solución a 2 ml de un disolvente determinado para obtener la intensidad de absorbancia requerida. Las concentraciones molares de NTBD disueltas en THF y DMSO fueron respectivamente 1,49·10–3 M y 1,35·10–3 M.

Los espectros de absorción electrónica de NTBD se registraron en un espectrofotómetro UV-Vis de doble haz Cary 300 Bio (Varian) equipado con un soporte de bandeja termostatizado con un bloque Peltier multicelular de 6 × 6. La temperatura se controló con una sonda termopar (Cary Serie II de Varian) colocada directamente en la muestra.

Se aplicó el espectrofluorómetro Cary Eclipse (Varian) para registrar la excitación, la emisión y los espectros sincrónicos de fluorescencia. Todas las mediciones se realizaron a 22 °C. Todos los espectros de fluorescencia se registraron con una resolución de 0,5 nm junto con las correcciones de las características espectrales de la lámpara y el fotomultiplicador. Las mediciones de dispersión de luz por resonancia (RLS) se llevaron a cabo de acuerdo con el protocolo informado anteriormente con escaneo sincrónico de los monocromadores de excitación y emisión (no hubo intervalo entre las longitudes de onda de excitación y emisión) y una resolución espectral de 1,5 nm. Se aplicó el software Grams/AI 8.0 (Thermo Electron Corporation; Waltham, Massachusetts, Estados Unidos) para un análisis de los datos registrados.

Los valores del momento dipolar en estado fundamental y excitado de la molécula de NTBD se estimaron empleando dos métodos basados en la influencia del campo eléctrico interno (solvatocromismo), es decir, el impacto de los disolventes en las ubicaciones de los máximos de absorción y espectros de fluorescencia de la molécula de NTBD. sistema en cuestión.

Con base en los artículos de Bakshiev y Kawski-Chamma-Viallet49,50, el cambio en el momento dipolar entre el estado fundamental y excitado se puede calcular a partir de las dos ecuaciones siguientes. (1) y (2):

donde \(\overline{v}_{a}\) y \(\overline{v}_{f}\) son los máximos de absorción y fluorescencia expresados en cm-1. Las expresiones \(F_{1} \left( {\varepsilon ,n} \right)\) (función de polaridad de Bakshiev) y \(F_{2} \left( {\varepsilon ,n} \right)\) (Kawski -Función Chamma-Viallet) para un disolvente determinado se presentan como Ecs. (3) y (4):

donde \(n\) es el índice de refracción de la luz y \(\varepsilon\) es la constante dieléctrica del disolvente. El cambio del momento dipolar se calcula en función de las ubicaciones de los máximos de absorbancia y fluorescencia para la molécula dada en varios disolventes. Suponiendo que la simetría de la molécula analizada permanece sin cambios después de la transición electrónica, y que los momentos dipolares del estado fundamental y excitado son paralelos, obtenemos las siguientes ecuaciones. (5) y (6):

donde \(\mu_{g}\) y \(\mu_{e}\) son los momentos dipolares del suelo y del estado de salida, respectivamente, \(h\) es la constante de Planck, \(c\) es la velocidad de luz, y \(a_{0}\) es el radio de la cavidad de Onsager de la molécula que se calcula a partir de la ecuación de Suppan. (7)55:

siendo \(\delta\) la densidad de la sustancia disuelta, \(M\) su masa molar y \(N\) la constante de Avogadro. La relación entre el momento dipolar del estado excitado y el momento dipolar del estado fundamental se puede expresar como (8):

donde \(m_{1}\) y \(m_{2}\) son las pendientes respectivas de las líneas rectas obtenidas de las gráficas que representan los cambios de Stokes en relación con la función de polaridad del solvente \(F_{1} \left( {\ varepsilon ,n} \right)\) y \(\left( {\overline{v}_{a} + \overline{v}_{f} } \right)/2\) en relación con la función \(F_ {2} \izquierda( {\varepsilon ,n} \derecha)\). El cambio en el momento dipolar de la molécula se determina como la diferencia entre el momento dipolar del estado excitado y el momento dipolar del estado fundamental [Ec. (9)]:

El segundo método, propuesto por primera vez por Reichardt56, utiliza una escala que describe la polaridad microscópica de los disolventes \(E_{T}^{N}\) evaluada en función del efecto solvatocrómico presente en el pigmento de betaína. La dependencia de la polarización y la presencia de enlaces de hidrógeno en los disolventes se correlacionan con la escala de polaridad \(E_{T}^{N}\). La base teórica para la correlación entre el desplazamiento espectral y la escala \(E_{T}^{N}\) fue proporcionada por Ravi et al.57. El valor \(E_{T}^{N}\) está definido por la ecuación. (10), donde se utilizan agua (\(E_{T}^{N} = 1\)) y tetrametilsilano (\(E_{T}^{N} = 0\)) como disolventes de referencia:

Finalmente, el cambio del momento dipolar molecular \(\Delta \mu\) se puede expresar mediante la ecuación. (11):

donde \(m\) es la pendiente de la recta obtenida de la gráfica de los desplazamientos de Stokes con respecto al parámetro \(E_{T}^{N}\).

Los rendimientos cuánticos de fluorescencia de las soluciones de NTBD se determinaron utilizando 7-dietilamino-4-metilcumarina (cumarina1) como estándar de fluorescencia. Las mediciones se realizaron en etanol \({\Phi }_{F} = 0,73\)58. Los valores finales del rendimiento cuántico de fluorescencia se calcularon basándose en la ecuación. (12):

donde el subíndice \(X\) denota NTBD en varios solventes y sistemas mixtos y el subíndice \(R\left( {EtOH} \right)\) denota cumarina1 en solución de EtOH, \(\lambda_{ex}\) es el valor de absorbancia en la longitud de onda de excitación, \(I\) es el área bajo la curva de emisión y \(\eta\) es el índice de refracción del disolvente.

El rendimiento cuántico (Φ) se define como la relación entre el número de fotones emitidos y el número de fotones absorbidos y vinculados con constantes de velocidad de proceso radiativo y no radiativo mediante la ecuación. (13)59:

donde \(k_{r}\) son las constantes de velocidad para el proceso radiativo, mientras que \(k_{nr}\) son las constantes de velocidad para el proceso no radiativo.

La vida útil medida de la fluorescencia (\(\tau\)) se puede relacionar con las constantes de velocidad para la desintegración radiativa y no radiativa \(k_{r}\) y \(k_{nr}\) como se presenta en la ecuación. (14):

En consecuencia, las ecuaciones fotofísicas básicas que correlacionan el rendimiento cuántico y la vida útil de la fluorescencia de la molécula con las constantes de velocidad de los procesos radiativos y no radiativos se pueden definir de la siguiente manera60:

donde en nuestro caso \({\Phi }_{F}\) y \(\tau\) son respectivamente el rendimiento cuántico de fluorescencia y la vida útil de fluorescencia medidos para la solución NTBD.

La vida útil de la fluorescencia se midió con un método de dominio de frecuencia, utilizando una fase de correlación cruzada multifrecuencia y un fluorómetro K2 de modulación (ISS, Champaign, IL). NTBD se disolvió en disolventes orgánicos y en mezclas de DMSO:H2O. La emisión de fluorescencia se registró en una cubeta de cuarzo de 10 × 10 mm (o 4 × 4 mm para una alta concentración de NTBD), para la excitación a 315 nm (lámpara de arco de xenón de 300 W), a través de un filtro de corte (transmitancia para λ > 320 nm ) en el canal de emisión. Se realizaron mediciones para 15 a 20 frecuencias de modulación que oscilan entre 2 y 200 MHz, utilizando una solución acuosa de Ludox@ (Aldrich, Darmstad, Alemania) como referencia. Los datos se analizaron según un modelo de desintegración multiexponencial para componentes discretos de vida útil de fluorescencia con el uso del software Vinci 2.0 suministrado por ISS Company:

donde \(I\left( {\lambda ,t} \right)\) es la intensidad de la fluorescencia y \(f_{i }\) es la contribución fraccionaria de cada componente de vida útil de la fluorescencia.

Los parámetros de mejor ajuste se obtuvieron minimizando tanto el valor reducido de χ2 como la distribución residual de los datos experimentales. Las mediciones se repitieron de 3 a 5 veces y se calcularon los valores promedio con desviaciones estándar.

Las actividades antibacterianas y antifúngicas de NTBD se probaron mediante el método de caldo de microdilución según el Comité Europeo sobre Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos (EUCAST) (www.eucast.org) utilizando caldo Mueller-Hinton o RPMI con MOPS para el crecimiento de hongos mediante métodos descritos en otros lugares61. La concentración inhibidora mínima (CMI) del compuesto se evaluó para el panel de microorganismos de referencia de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC), incluidas bacterias Gram negativas (Escherichia coli ATCC 25922, Salmonella Typhimurium ATCC14028, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Proteus mirabilis ATCC 12453), bacterias Gram positivas (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Micrococcus luteus ATCC 10240, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Bacillus subtilis ATCC 6633, Bacillus cereus ATCC 10876 ) y hongos (Candida albicans ATCC 10231, Candida parapsilosis ATCC 22019, Candida glabrata ATCC 90030).

Todos los cálculos se realizaron según la teoría funcional de la densidad (DFT) y su enfoque variante dependiente del tiempo con un modelo de disolvente continuo para DMSO. En los Materiales complementarios se proporciona una descripción completa de los detalles computacionales utilizados en estos estudios junto con las referencias apropiadas.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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Esta investigación ha sido posible gracias a la Fundación Kosciuszko, el Centro Americano de Cultura Polaca. Nos gustaría agradecer al Prof. dr hab. Andrzej Niewiadomy por el apoyo en la realización de la investigación. La parte computacional del estudio contó con el apoyo de PL-Grid Infrastructure y ACC Cyfronet AGH en Cracovia, Polonia.

Los autores agradecen el apoyo financiero del Centro Nacional de Ciencias de Polonia en el marco del proyecto n.º 2019/35/B/NZ7/02756 y del Ministerio de Ciencia y Educación Superior de Polonia "Becas de investigación para jóvenes científicos", proyecto n.º VKCh/MN- 1/TŻ/21.

Departamento de Química, Facultad de Ciencias de los Alimentos y Biotecnología, Universidad de Ciencias de la Vida en Lublin, Akademicka 15, 20-950, Lublin, Polonia

Iwona Budziak-Wieczorek

Departamento de Biofísica, Facultad de Biología Ambiental, Universidad de Ciencias de la Vida en Lublin, Akademicka 13, 20-950, Lublin, Polonia

Lidia Ślusarczyk y Arkadiusz Matwijczuk

Departamento de Fisiología Vegetal y Bioquímica, Facultad de Bioquímica, Biofísica y Biotecnología, Universidad Jagellónica, Gronostajowa 7, 30-387, Cracovia, Polonia

Beata Myśliwa-Kurdziel y Martyna Kurdziel

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Monika Srebro-Hooper

Departamento de Microbiología Farmacéutica, Universidad Médica de Lublin, 20-093, Lublin, Polonia

Izabela Korona-Glowniak

Departamento de Biología Celular, Universidad Maria Curie-Sklodowska, Akademicka 19, 20-033, Lublin, Polonia

Mariusz Gagoś

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad Médica de Lublin, 20-093, Lublin, Polonia

Mariusz Gagoś y Andrzej Stepulak

Departamento de Física Aplicada, Universidad Tecnológica de Lublin, Nadbystrzycka 38, 20-618, Lublin, Polonia

Grzegorz Gładyszewski

Departamento de Fisiología Vegetal y Biofísica, Instituto de Ciencias Biológicas, Universidad Maria Curie-Sklodowska, 20-033, Lublin, Polonia

Dariusz Kluczyk

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Correspondencia a Arkadiusz Matwijczuk.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Budziak-Wieczorek, I., Ślusarczyk, L., Myśliwa-Kurdziel, B. et al. Caracterización espectroscópica y evaluación del potencial microbiológico del derivado de 1,3,4-tiadiazol que muestra fluorescencia dual ESIPT mejorada por efectos de agregación. Representante científico 12, 22140 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-26690-1

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Recibido: 28 de agosto de 2022

Aceptado: 19 de diciembre de 2022

Publicado: 22 de diciembre de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-26690-1

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