Derivados sintéticos de xantonas con alta actividad anticandidana y valores positivos del índice de selectividad micostática.

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 11893 (2023) Citar este artículo

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Con los actuales aumentos masivos de infecciones microbianas resistentes a los medicamentos, así como el importante papel de las infecciones por hongos en el número de muertes por COVID-19, descubrir nuevos antimicóticos es extremadamente importante. Las xantonas naturales y sintéticas son derivados prometedores, aunque sólo unos pocos informes han demostrado en detalle su mecanismo de acción antifúngico. El derivado de xantona 44 recientemente sintetizado por nosotros exhibió una fuerte actividad antifúngica contra cepas de C. albicans de referencia y resistentes al fluconazol. Nuestros resultados indican que los compuestos más activos 42 y 44 no son sustratos para los transportadores ABC de hongos (Cdr1p y Cdr2p) y Mdr1p, el principal representante de las principales bombas de eflujo de la superfamilia facilitadora, proteínas de membrana responsables del desarrollo de resistencia. Además, el modo de acción fungicida reduce la probabilidad de infecciones persistentes o recurrentes y el desarrollo de resistencia. En este sentido, la demostrada actividad letal de los derivados examinados es su indudable ventaja. Los nuevos compuestos sintetizados mostraron una citotoxicidad moderada contra líneas celulares humanas, aunque el valor del índice de selectividad para cepas patógenas humanas siguió siendo favorable. Nuestros resultados también indican que los nuevos compuestos sintetizados 42 y 44 con actividad antifúngica se dirigen a la actividad de la topoisomerasa II de levadura. En resumen, una mayor validación de la aplicabilidad de las xantonas como antifúngicos es muy valiosa.

Los microorganismos fúngicos son factores etiológicos de enfermedades infecciosas graves, a menudo mortales, especialmente en pacientes inmunodeprimidos. El número de estos pacientes está creciendo rápidamente, no sólo a causa de enfermedades que provocan inmunodeficiencia, como el SIDA, sino también como consecuencia del uso frecuente de terapias que afectan el sistema inmunológico de defensa humano (terapia contra el cáncer con citostáticos, terapia con esteroides, uso de la agentes inmunosupresores en pacientes trasplantados). Las micosis sistémicas en estos pacientes son causadas principalmente por microorganismos levaduriformes del género Candida, especialmente Candida albicans y Candida glabrata, y hongos filamentosos del género Aspergillus1. Por otro lado, muchos microorganismos fúngicos son conocidos como una de las causas más frecuentes de infecciones nosocomiales. C. albicans se considera el cuarto agente etiológico más popular de infecciones nosocomiales en todo el mundo. Además, los quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento clínico se han convertido en factores que estimulan la selección de células resistentes. Un patógeno recientemente descrito, Candida auris, es un organismo emergente multirresistente que representa una amenaza global2. Además, las infecciones fúngicas invasivas complican el curso clínico de la COVID-19 y se asocian con un aumento significativo de la mortalidad, especialmente en pacientes críticos ingresados en una unidad de cuidados intensivos3. Por lo tanto, con los actuales aumentos masivos de infecciones microbianas resistentes a los medicamentos, así como el importante papel de las infecciones por hongos en el número de muertes por COVID-19, descubrir nuevos compuestos antimicóticos es extremadamente importante.

Existen varios enfoques en el descubrimiento de nuevos fármacos. En primer lugar, los investigadores buscan nuevos fármacos dirigidos a vías antiguas (p. ej., síntesis de ergosterol)4 o membranas celulares5, mientras que otros intentan encontrar nuevas soluciones. La biosíntesis de proteínas fúngicas, ADN y otras moléculas esenciales es extremadamente importante6,7. En lo que respecta a nuevos objetivos, nuestro grupo busca nuevos fármacos dirigidos a las topoisomerasas fúngicas. Se han realizado importantes trabajos sobre la estructura y función de la topoisomerasa I y II en hongos y los resultados indicaron que sus actividades son cruciales para algunas cepas específicas8,9,10. Además, la inhibición de la topoisomerasa II de la levadura resultó en actividad antifúngica11,12 e incluso logró superar la resistencia al fluconazol13,14.

Los derivados naturales de xantonas son un grupo prometedor de compuestos antifúngicos15,16,17. Están presentes en la naturaleza como metabolitos de diversas especies de plantas, líquenes, hongos y bacterias18,19. La interesante estructura estructural y la eficacia biológica de esos compuestos llevan a muchos científicos a sintetizar derivados de xantonas para el desarrollo de nuevos fármacos candidatos como agentes anticancerígenos, antimicrobianos, antipalúdicos, anti-VIH, antioxidantes, antiinflamatorios y antipalúdicos20. Se han publicado varios artículos destacando la actividad antifúngica de los análogos sintéticos de xantonas15,21,22,23, aunque sólo unos pocos han sido examinados en profundidad para definir su mecanismo de acción. Según informes anteriores, la 1,2-dihidroxixantona es el compuesto más activo contra todas las cepas de hongos probadas, lo que demuestra su efecto sobre la biosíntesis de esteroles al reducir la cantidad de ergosterol detectado24.

A partir de estudios previos realizados sobre análogos de xantonas como posibles antimicrobianos15,16,17,18,19,20,21,22,23,24, hemos decidido analizar la actividad antifúngica de cuatro nuevos grupos de compuestos. Como se informa que los derivados de xantona con actividad anticancerígena son inhibidores eficaces de la topoisomerasa humana20, también hemos analizado el efecto inhibidor de derivados seleccionados sobre la actividad de la topoisomerasa II de levadura (yTOPO II).

Las estructuras de los derivados de xantonas sintetizadas en este estudio se dividen en cuatro grupos (Fig. 1). Los compuestos 1–16 y 34 se prepararon de acuerdo con un procedimiento publicado previamente25,26, mientras que 25, 26, 35–38 y 41–45 son análogos recientemente sintetizados (Tabla 1). Estos grupos (I-IV) se diferencian en la sustitución nitro o amino y la presencia de un anillo fusionado con pirazol o benceno en el núcleo de xantona (Fig. 1).

Estructuras generales de los derivados que se analizaron en este estudio. R1: aminosustitución, R2 o R3: NO2 o H.

La lista de análogos de xantona y benzoxantona analizados en este estudio se presenta en la Tabla 1.

Para la síntesis de los nuevos compuestos se ha utilizado un procedimiento de síntesis análogo, con ligeras modificaciones (Figs. 2 y 3). Brevemente, la reacción de salicilato de etilo (17) o 3-hidroxi-2-naftoato de etilo (27) con 2,4-dicloronitrobenceno (18) proporcionó una mezcla de los diariléteres isoméricos 19, 20 y 28, 29 respectivamente. La trituración de ambas mezclas con metanol dio como resultado 20 y 29 puros, mientras que obtuvimos una mezcla 1/1 de 19, 20 y 28, 29, que no pudo purificarse más. Para la síntesis de las aminas orto-sustituidas 25, 26 y 34, cada una de las mezclas anteriores se saponificó en condiciones suaves. Sin purificación adicional, se cerró el anillo de la mezcla resultante de los ácidos 21, 22 y 30, 31 tras el tratamiento con ácido polifosfórico (PPA) para proporcionar los compuestos nitro 23, 24 y 32, 33 respectivamente, como mezclas inseparables. La reacción de las mezclas anteriores con las aminas adecuadas dio como resultado los aminoderivados 2, 5, 25, 26 y 9, 34 respectivamente. Cada aminoderivado se aisló en forma pura mediante cromatografía en columna y se identificó mediante datos espectrales de 1H y 13C, utilizando experimentos tanto directos como de largo alcance (HMBC y HMQC). Para preparar los correspondientes derivados nitro sustituidos con p 35–38 y 41–45, se saponificó el éster etílico 29 y se cerró el anillo tras el tratamiento con PPA para producir la benzoxantona nitrosustituida 32 en forma pura. En consecuencia, los derivados amino 35-38 se prepararon mediante sustitución nucleofílica del grupo cloro de 32 por las aminas apropiadamente sustituidas. Para la síntesis de las aminas 41 a 45, los compuestos 37 y 38 se convirtieron en los mesilatos 39 y 40, que se trataron con las aminas apropiadamente sustituidas para dar como resultado los derivados amino 41 a 43 y 44 a 45, respectivamente.

Reacción y condiciones: (a) K2CO3, Cu2O, DMF seco, 110 °C; (b) NaOH al 40 %, EtOH, ta; (c) PPA, 110ºC; (d) amina adecuada, piridina, reflujo.

Reacción y condiciones: (a) K2CO3, Cu2O, DMF seco, 110 °C; (b) NaOH al 40 %, EtOH, ta; (c) PPA, 110ºC; (d) amina adecuada, piridina, reflujo; (e) amina adecuada, piridina, reflujo; (f) MsCl, Et3N, THF, ta; (g) amina adecuada, EtOH, reflujo.

Se analizó la actividad antifúngica in vitro de los 28 derivados contra cinco cepas de hongos de referencia (de la American Type Culture Collection, ATCC) (Tabla 2). Los 13 compuestos más activos se probaron contra seis aislados clínicos de C. albicans, sensibles (B3, Gu4 y F2) y resistentes (B4, Gu5 y F5) al fluconazol27,28 (Tabla 3). Las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) de los compuestos estudiados se determinaron mediante el método de dilución en serie en microplacas29.

Como se indica en la Tabla 2, el más activo contra las cepas de referencia del grupo III es el derivado 9, y del grupo IV los compuestos 13-15, aunque depende de la cepa para este último. El análisis de la relación estructura-actividad reveló que la presencia del anillo de naftaleno así como del grupo nitro en la posición R3 (Fig. 1) es crucial para la actividad antifúngica. Por tanto, decidimos sintetizar derivados adicionales del compuesto 9 (35–38 y 41–45). Este enfoque nos permitió obtener un derivado con una actividad antifúngica aún mejor (44) contra cepas de referencia que el derivado 9 inicial.

Para los compuestos más activos, también se determinó la CMI90 frente a seis aislados clínicos de C. albicans, sensibles (B3, Gu4 y F2) y resistentes (B4, Gu5 y F5) al fluconazol.

Las cepas clínicas de C. albicans B4, Gu5 y F5 resistentes a la gripe fueron sensibles a todos los derivados seleccionados por nosotros (Tabla 3). Para algunos de estos derivados, el mismo nivel que sus homólogos sensibles a la gripe B3, Gu4 y F2, mientras que para otros, las CMI son más altas para las células resistentes a la gripe, pero aún son mensurables. Los compuestos más activos contra las cepas de referencia: 9, así como 42, 44 y 13-15 también mostraron la mayor actividad antifúngica contra las cepas clínicas, incluidas las resistentes a la GRIPE. Curiosamente, la actividad antifúngica del compuesto 15 contra cepas de referencia C. glabrata así como C. parapsilosis no es significativa (Tabla 2), pero se encontró que es muy activa contra cepas clínicas de C. albicans, tanto sensibles como resistentes. Las cepas Gu4, B3 y F2 son aislados sensibles a fluconazol obtenidos de episodios tempranos de infección, mientras que Gu5, B4 y F5 son los correspondientes aislados resistentes a fluconazol obtenidos de episodios posteriores en los mismos pacientes tratados con fluconazol27,28. En el caso de Gu5, la falta de susceptibilidad al fluconazol es consecuencia de la sobreexpresión de los genes CDR1/2 que codifican los transportadores ABC, mientras que la resistencia de las cepas B4 y F5 es causada por la sobreexpresión del gen MDR1 que codifica una proteína transportadora de membrana del facilitador principal. superfamilia (MFS)27,28. Nuestros resultados indican que los compuestos más activos 9, 13-15, 42 y 44 no son sustratos para bombas que expulsan fármacos de las células resistentes y su actividad antifúngica no depende del tipo de bombas sobreexpresadas.

Para establecer el posible modo de acción de los análogos de xantona y benzoxantona, analizamos la actividad letal y determinamos las concentraciones fungicidas mínimas (MFC) para derivados seleccionados (Tabla 4).

Nuestros resultados indican que el modo de acción de los compuestos más activos es fungicida. La mayor actividad fungicida se determinó para los derivados 9, 42 y 44 del grupo III y 14 del grupo IV. El uso de terapia fungicida de la candidiasis invasiva y la candidemia se asocia con una mayor probabilidad de éxito terapéutico temprano. También se espera una menor probabilidad de infección persistente o recurrente y desarrollo de resistencia. Además, el uso frecuente de fármacos fungistáticos disponibles como el fluconazol promueve la resistencia a los medicamentos30. En este sentido, la demostrada actividad letal de los derivados examinados es su indudable ventaja.

Los derivados de xantona actúan como agentes anticancerígenos a través de varios mecanismos de acción. Las más importantes son la activación de las proteínas caspasas y la inhibición de las proteínas quinasas y topoisomerasas31. Debido a la conocida actividad de los derivados de xantona como inhibidores de la topoisomerasa II humana20,31, decidimos evaluar la influencia de los seis compuestos más activos sobre el equivalente fúngico de esa enzima. El efecto de compuestos seleccionados sobre la actividad de relajación mediada por la topoisomerasa II de levadura sugiere su objetivo molecular (Tabla 5 y Fig. 4).

Inhibición de la actividad catalítica de la ADN topoisomerasa II de levadura purificada por los compuestos 9, 14, 42 y 44 medida por relajación. El ADN del plásmido pBR322 superenrollado (- TOPO II) se relajó mediante topoisomerasa II de levadura purificada en ausencia (+ TOPO II) o presencia de los compuestos analizados 14, 42 y 44 en concentraciones de 1 a 150 μM o de 1 a 50 μM para 9 (concentraciones más altas). no han sido probados debido a la baja solubilidad del compuesto). Las formas topológicas de ADN resultantes se separaron mediante electroforesis en gel. SC, ADN superenrollado; R, ADN relajado; T, topoisómeros del ADN. Los datos mostrados son típicos de tres experimentos independientes y se muestra un conjunto de imágenes representativas. Los geles originales se presentan en la figura complementaria S1.

Como se indica en la Tabla 5, los inhibidores más eficaces de la topoisomerasa II fúngica son los compuestos 42 y 44. Sorprendentemente, no se observó inhibición en el rango de concentración probado para el compuesto 9, el estrechamente relacionado con los derivados 42 y 44. Por lo tanto, el modo de acción molecular puede variar entre estos compuestos y necesita un análisis más profundo.

Los compuestos seleccionados se analizaron para determinar su actividad antiproliferativa in vitro hacia una línea celular de riñón embrionario humano (HEK-293) y una línea celular de cáncer de hígado humano (HEPG2) utilizando un ensayo colorimétrico MTT. Nuestros resultados se compararon con la actividad citotóxica determinada previamente para la línea celular de adenocarcinoma colorrectal humano (HT29)26 y se presentan en la Tabla 6.

Al igual que lo indicado para el etopósido y la doxorrubicina32, ambos fármacos de quimioterapia utilizados para tratar diferentes tipos de cáncer, los resultados obtenidos para los compuestos recién sintetizados se encuentran dentro de niveles de citotoxicidad aceptables. Para estimar la selectividad en relación con las células de mamíferos, el índice de selectividad micostática (MSI) para C. albicans ATCC 10231 se calculó como la relación entre los valores de EC50 y MIC90 después de convertir el valor de MIC90 a concentraciones micromolares. Los resultados se presentan en la Tabla 7.

Se obtuvieron valores positivos del índice de selectividad micostática (MSI = EC50/MIC90) para todos los derivados seleccionados, que oscilaron entre 0,105 y 0,655. Nuestros resultados indican la posibilidad de utilizar derivados de xantonas como agentes antifúngicos eficaces. Sin embargo, es necesario mejorar su selectividad. El compuesto 44 es el más interesante, para el cual se obtuvo un mayor nivel de MSI utilizando células HEPG2. La línea celular HEPG2, derivada de cáncer de hígado humano, es la más utilizada en estudios sobre metabolismo y toxicidad de fármacos33.

Todos los reactivos y disolventes disponibles comercialmente se adquirieron de Alfa Aesar y se utilizaron sin ninguna purificación adicional. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Büchi y no estaban corregidos. Todos los espectros de RMN se registraron en espectrómetros Bruker de 400 o 600 MHz, respectivamente, instrumentos Avance ™ DRX y III (Bruker BioSpin GmbH – Rheinstetten, Alemania). Los espectros de RMN 1H (400 y 600 MHz) y RMN 13C (101 y 151 MHz, registrados con desacoplamiento completo de protones) se obtuvieron con muestras disueltas en CDCl3 o DMSO-d6 con las señales del disolvente residual utilizadas como referencias internas: 7,26 ppm para CHCl3, y 2,50 ppm para (CD3)(CD2H)S(O) con respecto a experimentos de RMN 1H; 77,2 ppm para CDCl3 y 39,4 ppm para (CD3)2S(O) en experimentos de RMN de 13C. Los desplazamientos químicos (δ) se dan en ppm con precisión de 0,01 (1H) o 0,1 ppm (13C). Las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hercios (Hz). Las señales se informan de la siguiente manera: (s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, br = amplio). Las asignaciones de señales de RMN de 1H y 13C se lograron de manera inequívoca con la ayuda del intercambio D/H y técnicas 2D: experimentos COSY, NOESY, HMQC y HMBC. Los compuestos 1–8, 10–16 y 34 se sintetizaron de acuerdo con la literatura y su RMN 1H y RMN 13C se compararon con los reportados en la literatura25,26. La cromatografía ultrarrápida se realizó en gel de sílice Merck (40–63 μm) con el sistema disolvente indicado utilizando gradientes de polaridad creciente en la mayoría de los casos (Merck KGaA—Darmstadt, Alemania). Las reacciones se controlaron mediante cromatografía analítica en capa fina (placas TLC prerevestidas de gel de sílice 60 F254 de Merck, espesor de capa de 0,25 mm). Los compuestos se visualizaron en placas de TLC mediante radiación UV (254 y 365 nm). Todos los disolventes para los experimentos de absorción y fluorescencia eran de calidad espectroscópica. Los espectros de masas se registraron en un UPLC Triple TOF–MS {UPLC:Acquity of Waters (EE.UU.), SCIEX Triple TOF–MS 5600 + (EE.UU.)}.

Una solución de salicilato de etilo (1,66 g, 10 mmol, 17), 2,4-diclonitrobenceno (1,91 g, 9,95 mmol, 18), K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) y Cu2O (142 mg, 1 mmol) en DMF seco (10 ml) se calentó a 110 °C durante 12 h, en atmósfera de argón. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró en caliente, se lavó con EtOAc y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo oleoso se diluyó en CH2Cl2, se lavó con agua, se secó sobre anh. Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo oleoso obtenido se trituró con etanol caliente (15 ml) con agitación y después de enfriar se filtró para dar 1,0 g (36%) de 20 y 1,2 g (44%) de una mezcla oleosa de los ésteres 19 y 20 que se usó para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. A una suspensión de la mezcla anterior en etanol (10 ml) se le añadió una solución fría de NaOH al 40 % y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Una vez completada la reacción, la mezcla se vertió en agua con hielo y se aciduló con una solución de HCl al 18%. La mezcla resultante de los ácidos 21 y 22 se filtró, se secó sobre P2O5 y se disolvió en ácido polifosfórico caliente. La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 1 hy después de enfriar se vertió en hielo, y el precipitado se filtró y se secó sobre P2O5 para producir las xantonas 23 y 24 que se usaron para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Así, 23 y 24 y la amina adecuada, en piridina seca, se pusieron a reflujo durante 1 1/2 h. Después de completarse la reacción, se evaporó la piridina al vacío, se diluyó el residuo oleoso en EtOAc, se lavó con agua y se secó sobre anh. Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de CH2Cl2/MeOH 93/7 como eluyente proporcionó los compuestos del título 25, 26 y sus isómeros 226 y 526, respectivamente.

Rendimiento: 12%; Pf 123-124 °C (EtOAc-n-hexano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,89 (s br, intercambio de D2O, 1H), 8,26 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (td , J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,46–7,36 (m, 2H), 6,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,03 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 6H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 179,0, 161,0, 155,1, 148,2, 135,2, 134,3, 130,6, 126,8, 125,2, 122,2, 117,8, 109,8, 104,0, 52,1, 47,2, 45,4, 12,0. (+) ESI QqToF (m/z): Calcd. para C19H22N3O4+: [M + H]+ 356,1605, encontrado 356,1614.

Rendimiento: 9%; Pf 173-175 °C (EtOAc-n-hexano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,88 (t, intercambio de D2O, J = 4,7 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,68 (td, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,45–7,32 (m, 2H), 6,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,13 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,84 ( t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 178,9, 160,5, 154,6, 147,6, 134,9, 133,9, 130,1, 126,3, 124,8, 121,6, 117,4, 109,2, 103,7, 54,9, 54,0, 46,0, 23,7. (+) ESI QqToF (m/z): Calcd. para C19H20N3O4+: [M + H]+ 354,1448, encontrado 354,1440.

Este compuesto se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito para 26 partiendo de 3-hidroxi-2-naftoato de etilo (27) con 2,4-dicloronitrobenceno (18). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de CH2Cl2/MeOH 94/6 como eluyente proporcionó el compuesto del título 34 y el compuesto sustituyente paranitro 926. Rendimiento: 12%; Pf > 220ºC (EtOAc); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,99 t, intercambio de D2O, J = 6,0 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 ( d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,31 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,88 (m, 4H), 1,96 (m, 4H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 180,0, 161,2, 150,6, 148,0, 136,8, 134,5, 130,3, 130,2, 129,8, 129,6, 128,3, 127,2, 126,2, 120,6, 113. 4, 108,6, 105,5, 54,0, 43,3, 23,5. (+) ESI QqToF (m/z): Calcd. para C23H22N3O4+: [M + H]+ 401.1605, encontrado 401.1616.

Una solución de benzo[b]xantona 32 pura, obtenida a partir de la síntesis de 34, y la amina adecuada (x 10 equivalentes) en piridina seca (5 ml) se sometió a reflujo durante 2 h. Después de completarse la reacción, se evaporó la piridina al vacío, se diluyó el residuo oleoso en EtOAc, se lavó con agua y se secó sobre anh. Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, usando una mezcla de CH2Cl2/MeOH 100/1 como eluyente, proporcionó los compuestos del título 35-38.

Rendimiento: 91%; Aceite; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 10,95 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H ), 7,99 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,88 (m, 4H), 3,76–3,73 (m, 2H), 3,59 (q, J = 5,2 Hz, 2H). RMN 13C (600 MHz, CDCl3) δ 180,1, 155,9, 154,0, 150,7, 136,9, 134,1, 130,4, 129,8, 129,5, 127,8, 127,5, 126,3, 125,5, 120,9, 114. 3, 104,8, 103,4, 72,9, 68,6, 62,1, 42,8 . (+) ESI QqToF (m/z): Calcd. para C21H19N2O6+: [M + H]+ 395,1238, encontrado 395,1248.

Rendimiento: 84%; Pf > 220ºC (EtOAc); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,78 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,93 (d , J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,57 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 2,07 (m, 2H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 180,0, 156,1, 154,0, 150,7, 136,8, 134,0, 130,3, 129,8, 129,5, 127,6, 127,5, 126,3, 125,3, 120,9, 114. 3, 104,6, 103,4, 60,3, 40,3, 31,5. (+) ESI QqToF (m/z): Calcd. para C20H16N2O5Na+: [M + Na]+ 387,0951, encontrado 387,0962.

Rendimiento: 89%; Pf > 220ºC (EtOH-H2O); RMN 1H (400 MHz, CDCl3, MeOD) δ 8,75 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,89 (t , J = 5,6 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3, MeOD) δ 180,4, 156,7, 154,5, 151,0, 137,3, 134,4, 130,8, 130,1, 129,9, 128,0, 127,9, 126,7, 125,5, 121,3, 1 14,6, 105,0, 104,2, 60,4, 45,7. (-) ESI QqToF (m/z): Calcd. para C19H13N2O5−: [M—H]− 349,0830, encontrado 349,0825.

Rendimiento: 94%; Pf 174-176ºC (EtOAc); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,76 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s , 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,7 Hz, 1H ), 3,57 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,55–3,49 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,05 (m, 2H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 179,9, 156,1, 154,0, 150,7, 136,8, 134,0, 130,3, 129,8, 129,4, 127,6, 127,5, 126,2, 125,3, 121,0, 114. 2, 104,6, 103,4, 69,9, 59,0, 40,6, 29,2 . (+) ESI QqToF (m/z): Calcd. para C21H18N2O5Na+: [M + Na]+ 401.1108, encontrado 401.1115.

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (82 µl, 1,05 mmol) a 0 °C a una suspensión de 36 (1 mmol) o 37 (1 mmol) y Et3N (279 µl, 2 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml) y el resultado La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después de completarse la reacción, la mezcla se lavó con HCl 1 N (2 x 5 ml) y agua (2 x 5 ml) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío. Sin purificación adicional, el mesilato bruto obtenido (39 y 40 respectivamente) se disolvió en etanol absoluto (10 ml) y a esta solución se le añadió una amina adecuada (x 10 equivalentes). La solución resultante se agitó a reflujo durante 12 h. Luego se evaporó el disolvente al vacío y el residuo oleoso se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, usando una mezcla de CH2Cl2/MeOH 9/1 como eluyente para proporcionar los compuestos del título 41-43 y 44-45.

Rendimiento: 77%; Pf 179-180 °C (EtOAc-n-hexano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,73 (t, intercambio de D2O, J = 5,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,47 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,59–2,45 (m, 6H), 1,96 (p, J = 6,4 Hz, 2H) . RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 179,7, 155,9, 153,8, 150,5, 136,6, 133,8, 130,2, 129,6, 129,3, 127,4 (2 C), 126,1, 125,1, 120,8, 114,1, 1 04,4, 103,3, 67,0, 56,0, 53,8 , 41,3, 25,7. (+) ESI QqToF (m/z): Calcd. para C24H24N3O5+: [M + H]+ 434.1710, encontrado 434.1717.

Rendimiento: 81%; Aceite; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,74 (t, intercambio de D2O, J = 5,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,06–8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94–7,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,47 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,81 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 2,61 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,97 (p, J = 6,3 Hz, 2H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 179,5, 155,6, 153,6, 150,3, 136,5, 133,6, 130,0, 129,5, 129,2, 127,2, 127,1, 126,0, 125,0, 120,5, 114. 0, 104,2, 103,1, 55,3, 54,1, 51,5, 44,7 , 41,4, 25,5. (+) ESI QqToF (m/z): Calcd. para C25H27N4O4 +: [M + H]+ 447,2027, encontrado 447,2024.

Rendimiento: 79%; Pf 175-176 °C (EtOAc-n-hexano); RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 10,73 (t, intercambio de D2O, J = 5,3 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,53 (q, J = 6,9, 2H), 2,80 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (brs, 4H), 2,10 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 1,91 (sa, 4H). RMN 13C (600 MHz, CDCl3) δ 179,8, 155,8, 153,7, 150,5, 136,7, 133,8, 130,2, 129,6, 129,3, 127,4, 127,3, 126,0, 125,2, 120,8, 114. 1, 104,4, 103,3, 54,0, 53,4, 41,3, 27,4 , 23,5. (+) ESI QqToF (m/z): Calcd. para C24H24N3O4+: [M + H]+ 418.1761, encontrado 418.1764.

Rendimiento: 82%; Pf > 220ºC (desc.) (EtOAc - n-hexano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,87 (s, intercambio de D2O, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68–7,61 (m, 1H), 7,58–7,48 (m, 1H), 6,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,84 (m, 4H), 3,49 (br, 2H), 2,80 (br, 2H), 2,61 (m, 4H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 179,8, 155,7, 154,0, 150,7, 136,8, 134,0, 130,4, 129,8, 129,4, 127,7, 127,5, 126,2, 125,5, 121,1, 114. 3, 104,8, 103,6, 67,2, 56,4, 53,6, 40,2 . (+) ESI QqToF (m/z): Calcd. para C23H22N3O5+: [M + H]+ 420.1554, encontrado 420.1560.

Rendimiento: 68%; Pf > 220 °C (desc.) (EtOAc-n-hexano); RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 10,83 (t, intercambio de D2O, J = 4,8 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,34 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,48 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,02–2,74 (m, 10H), 2,57 (s, 3H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 180,0, 155,9, 154,2, 151,0, 137,1, 134,2, 130,6, 130,0, 129,7, 127,8, 127,8, 126,5, 125,8, 121,3, 114. 5, 105,1, 103,8, 55,7, 54,9, 51,6, 45,3 , 40,6. (+) ESI QqToF (m/z): Calcd. para C24H25N4O4+: [M + H]+ 433.1870, encontrado 433.1870.

Se utilizaron las siguientes cepas de hongos clínicos y de referencia: C. albicans ATCC 10231, C. glabrata ATCC 90030, C. krusei ATCC 6258, C. parapsilosis ATCC 22019, S. cerevisiae ATCC 9763, C. albicans B3, C. albicans B4, C. albicans Gu4, C. albicans Gu5, C. albicans F2, C. albicans F527,28. Las cepas de hongos utilizadas en esta investigación se cultivaron de forma rutinaria durante 18 h a 30 °C en medio líquido YPG (1 % de extracto de levadura, 1 % de peptona, 2 % de glucosa) en una incubadora con agitación. Para el crecimiento en medios sólidos, se añadió agar al 1,5% al medio YPG.

La actividad antifúngica in vitro se determinó mediante el M27-A3 modificado especificado por el CLSI29 mediante la determinación de concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) como se describió anteriormente14. La CIM se definió como la concentración más baja del fármaco en la que se observó al menos una disminución del 90 % en la turbidez, en comparación con el control sin fármaco. La actividad antifúngica se determinó en medio RPMI-1640 tamponado a pH 7,0. La concentración final del disolvente compuesto (DMSO) no superó el 2,5% del volumen de la suspensión final en cada pocillo y no influyó en el crecimiento del microorganismo.

Las concentraciones mínimas de fungicida (MFC) se determinaron como se describió anteriormente13 mediante un ensayo puntual. El MFC se determinó como la concentración más baja del compuesto de prueba en la que no se observó recuperación de microorganismos.

La inhibición de la topoisomerasa II de levadura se analizó según el kit de ensayo de relajación de Inspiralis (Inspiralis Limited, Norwich, Reino Unido) y como se describió anteriormente14. La efectividad de inhibición de la relajación (CI50) de los compuestos analizados se determinó mediante cuantificación densitométrica de la transición de formas superenrolladas a relajadas y se expresó en relación con el control. Los geles se fotografiaron con Gel Doc XR + Gel Documentation System (Bio-Rad: Hercules, CA, 647 EE. UU.) y el procesamiento de imágenes se realizó mediante GIMP 2.10.18.

La línea celular de riñón embrionario humano (HEK-293) y la línea celular de cáncer de hígado humano (HEPG2) se adquirieron en ATCC (Manassas, Virginia, EE. UU.). HEK-293 se cultivó en medio Eagle modificado de Dulbecco y HEPG2 en medio Eagle mínimo esencial. Para cada línea celular, el medio de cultivo se complementó con suero bovino fetal al 10%, l-glutamina 2 mM y antibióticos: penicilina 62,6 μg mL-1 y estreptomicina 40 μg mL-1. Las células se cultivaron en una atmósfera humidificada de 5 % de CO2/95 % de aire y se analizaron de forma rutinaria para detectar contaminación por Mycoplasma. La actividad antiproliferativa de los compuestos se determinó como se describió anteriormente mediante el método MTT14. Se calculó el porcentaje de viabilidad celular y los valores de EC50 se determinaron utilizando el software GraphPad Prism® (versión 8.3.1).

Se sintetizaron y evaluaron 28 análogos de xantona y benzoxantona para determinar su actividad antifúngica. Las benzoxantonas demostraron ser los mejores agentes antifúngicos con valores positivos del índice de selectividad micostática en relación con las líneas celulares HEK293 y HEPG2. Por tanto, el anillo de benceno fusionado es crucial para su actividad. La evaluación de las propiedades biológicas sugiere que el modo de acción de los derivados más eficaces es el fungicida. La actividad letal demostrada se asocia con una mayor probabilidad de éxito terapéutico temprano y una menor probabilidad de desarrollo de resistencia. Además, las cepas clínicas de C. albicans resistentes al fluconazol, debido a la sobreexpresión inducida por la gripe de las bombas de eflujo de fármacos Cdr1p/Cdr2p, así como a la proteína transportadora de membrana Mdr1p de la superfamilia de facilitadores principales (MFS), siguieron siendo sensibles a nuestros nuevos compuestos. Este hallazgo sugiere que los compuestos 9, 42 y 44 más activos contra las cepas clínicamente resistentes no son buenos sustratos para las bombas de eflujo ABC ni MFS.

Dado que los derivados de xantona son inhibidores de la topoisomerasa humana, la actividad antifúngica de los compuestos analizados puede estar relacionada con su efecto inhibidor sobre el equivalente fúngico de esa enzima. Nuestros resultados indican una fuerte relación entre la actividad antifúngica y la eficacia inhibidora contra la topoisomerasa II de levadura.

En resumen, pudimos mostrar una prueba de concepto de que la modificación de las xantonas puede dar lugar al descubrimiento de un nuevo grupo de fármacos antimicóticos selectivos que afectan a la topoisomerasa II de los hongos. Además, nuestros resultados indican la posibilidad de utilizar esos derivados contra células fúngicas resistentes. Es muy valiosa una mayor validación de la aplicabilidad de las xantonas como antifúngicos mediante el diseño, la síntesis y la evaluación de la actividad de nuevos inhibidores. Las investigaciones futuras se centrarán en mejorar la selectividad.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado.

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Departamento de Tecnología Farmacéutica y Bioquímica, Facultad de Química y Centro BioTechMed, Universidad Tecnológica de Gdańsk, 11/12 Narutowicza Str., 80-233, Gdańsk, Polonia

Gobierno de Kamila, Mateusz Olszewski e Iwona Gabriel

División de Química Farmacéutica, Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas, Panepistimiopolis, 15771, Zografou, Grecia

Rachel Ioannidi, Panagiotis Marakos, Nicole Pouli y Ioannis K. Kostakis

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KR realizó experimentos de determinación de la actividad antifúngica y estudios de inhibición de la topoisomerasa II, analizó datos y escribió el manuscrito; RI realizó la síntesis de los compuestos, escribió el manuscrito; PM analizó datos; NP analizó datos; MO realizó experimentos de actividad citotóxica, analizó datos; IKK e IG idearon los experimentos, analizaron los datos y escribieron el manuscrito. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Iwona Gabriel.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Rząd, K., Ioannidi, R., Marakos, P. et al. Derivados sintéticos de xantonas con alta actividad anticandidana y valores positivos de índice de selectividad micostática. Representante científico 13, 11893 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38963-4

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Recibido: 13 de marzo de 2023

Aceptado: 18 de julio de 2023

Publicado: 23 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38963-4

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