La metabolómica sérica de la hiperbilirrubinemia y la hiperuricemia en la meseta tibetana tiene características únicas

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 12772 (2023) Citar este artículo

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Pocos estudios han proporcionado datos sobre las características metabolómicas de enfermedades metabólicas como la hiperuricemia y la hiperbilirrubinemia en la meseta tibetana. En el presente estudio, buscamos investigar las características metabolómicas séricas de la hiperbilirrubinemia y la hiperuricemia en la meseta tibetana, con el objetivo de proporcionar una base para futuras investigaciones sobre su patogénesis, prevención y tratamiento. Los participantes del estudio nacieron en áreas de baja altitud por debajo de 1000 m y no tenían experiencia previa viviendo en un área de gran altitud antes de ingresar a Golmud, Tíbet (elevación promedio: 3000 m) y Yushu, Qinghai (elevación promedio: 4200 m). Se inscribieron treinta y cuatro participantes con hiperbilirrubinemia (18 en Golmud y 16 en Yushu), 24 participantes con hiperuricemia y 22 controles sanos. Las muestras de suero de los sujetos se separaron y luego se enviaron a un hospital terciario local para su examen bioquímico. Se utilizó tecnología de suero ampliamente dirigida, basada en la plataforma de espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida de ultra rendimiento (UPLC-MS/MS), para detectar metabolitos séricos y metabolitos diferenciales. En comparación con los controles sanos, los pacientes con hiperbilirrubinemia de Golmud mostraron 19 metabolitos diferenciales, los pacientes con hiperbilirrubinemia de Yushu mostraron 12 metabolitos diferenciales y los pacientes con hiperuricemia de Yushu mostraron 23 metabolitos diferenciales. En comparación con los pacientes con hiperbilirrubinemia de Golmud, que se encuentra a baja altitud, los grupos de Yushu tenían 33 metabolitos diferentes. Los metabolitos diferenciales se clasifican principalmente en aminoácidos y sus derivados, nucleótidos y sus derivados, ácidos orgánicos y sus derivados y lípidos/ácidos grasos. Estos están relacionados con vías metabólicas como el metabolismo de la cafeína, el metabolismo del ácido araquidónico y el metabolismo de la tirosina. La hiperbilirrubinemia y la hiperuricemia en la meseta tibetana tienen características metabolómicas séricas únicas. Los derivados de glicina y el ácido araquidónico y sus derivados se asociaron con hiperbilirrubinemia en meseta, y el ácido vainílico y el ácido pentadecafluorooctanoico se asociaron con hiperuricemia en meseta.

En medicina, un entorno de meseta se refiere a un área que se encuentra a 3000 mo más sobre el nivel del mar, que tiene las características de baja presión parcial de oxígeno, clima frío, alta velocidad del viento y fuertes rayos ultravioleta1. Además, cuando la gente de las llanuras entra rápidamente en una meseta, es probable que se produzca el mal agudo de montaña (MAM) debido a la hipoxia. En casos leves pueden producirse una serie de síndromes clínicos inespecíficos, como dolor de cabeza, mareos, náuseas, vómitos, insomnio y fatiga, mientras que en casos graves el MAM provocará daños en el corazón, los pulmones, el cerebro y otros órganos importantes2. 3,4,5. Además, la exposición a gran altitud podría disminuir la perfusión esplácnica6 y los niveles de oxígeno en sangre, lo que provocaría hipoxia y estrés oxidativo reductivo inducido por hipoxia7.

La bilirrubina es el principal metabolito de los compuestos de porfirina de hierro; La hiperbilirrubinemia se refiere a una situación en la que el nivel total de bilirrubina es superior a 20,5 mol/L, lo que puede ocurrir debido a la muerte excesiva de los glóbulos rojos, la capacidad reducida de los hepatocitos para convertir la bilirrubina o el bloqueo de la excreción de bilirrubina8 y puede causar daño irreversible a la sistema nervioso9. La bilirrubina es un antioxidante importante que puede eliminar las especies reactivas de oxígeno (ROS) y reducir el nivel de estrés oxidativo en el cuerpo10. Estudios anteriores han encontrado que el nivel de hemo oxigenasa-1 (HO-1) en la sangre de los escaladores aumentaba significativamente, lo que puede catalizar la producción de biliverdina, hierro y CO a partir del hemo11. Posteriormente, la biliverdina se reduce a bilirrubina, lo que provoca un aumento de los niveles de bilirrubina en el cuerpo. La hiperuricemia se refiere a un nivel de ácido úrico en sangre en ayunas superior a 420 μmol/L en hombres y 360 μmol/L en mujeres con una dieta normal de purinas. Estudios anteriores han encontrado que el nivel de ácido úrico (el producto final del metabolismo de las purinas en el cuerpo) aumentaba significativamente en las personas de la meseta12,13. A medida que aumenta el nivel de ácido úrico, la vía ROS-RAS puede activarse, lo que resulta en estrés prooxidativo14,15. La hipoxia puede causar daño hepático a través de un elevado estrés oxidativo y apoptosis celular en altitudes elevadas16,17. El hígado es el órgano productor directo de bilirrubina y un importante sitio productor de ácido úrico10,18. La lesión hepática causada por la hipoxia en altitudes elevadas puede provocar que la bilirrubina ingrese directamente al torrente sanguíneo. La xantina oxidasa, que está presente principalmente en el hígado y el bazo, es una enzima limitante clave para la producción de ácido úrico18. La lesión hepática inducida por hipoxia podría potenciar la expresión de la xantina oxidasa, aumentando el ácido úrico19.

En los últimos años, la metabolómica se ha desarrollado rápidamente para estudiar la patogénesis de las enfermedades metabólicas. Entre ellos, la metabolómica ampliamente dirigida integra las ventajas de las tecnologías de detección de metabolitos dirigidos y no dirigidos. La metabolómica puede lograr una detección y análisis de metabolitos precisos, de alto rendimiento, alta sensibilidad, amplia cobertura y mediante cromatografía líquida de alta sensibilidad-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) y una base de datos de metabolitos de creación propia. Posee ventajas únicas para revelar los procesos metabólicos y la patogénesis de las enfermedades. Por lo tanto, en este estudio, nuestro objetivo es explorar las características metabolómicas y la patogénesis de la hiperbilirrubinemia y la hiperuricemia en altitudes elevadas utilizando metabolómica ampliamente dirigida combinada con indicadores de laboratorio clínico.

Un total de 614 soldados que crecieron en zonas llanas y que habían entrado por primera vez en zonas de gran altitud en Golmud (377 personas, altitud media: 3.000 m) y Yushu (237 personas, altitud media: 4.200 m) fueron seleccionados como soldados. grupo para realizar una encuesta de cuestionario epidemiológico y un examen bioquímico de la sangre. Después de la recolección de muestras de sangre de los soldados, las muestras se dejaron en reposo durante 30 minutos, antes de centrifugarse a 3000 rpm a 4 °C durante 15 minutos. Posteriormente, las muestras de suero se separaron y enviaron a un hospital terciario local para su examen bioquímico. Los criterios de inclusión fueron hiperbilirrubinemia (bilirrubina total > 20,5 μmol/L, 18 casos en Golmud, 16 casos en Yushu) e hiperuricemia (> 420 μmol/L en hombres o > 360 μmol/L en mujeres, 24 casos), mientras que los otros Los indicadores bioquímicos eran normales. Se utilizaron como controles de salud veintidós participantes sanos que residían en la meseta.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Séptimo Centro Médico del Hospital General Chino PLA (número de protocolo: 2018069). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes. Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y con los principios éticos de la Declaración de Helsinki.

Las muestras almacenadas a -80 °C se descongelaron en hielo y se agitaron durante 10 s. Posteriormente, se agregaron 50 μL de muestras y 300 μL de soluciones de extracción (ACN: metanol = 1:4, V/V) que contenían estándares internos en un tubo de microcentrífuga de 2 ml. Las muestras se agitaron durante 3 minutos y luego se centrifugaron a 12.000 rpm durante 10 minutos (4 °C). A continuación, se recogieron 200 μL del sobrenadante y se colocaron a -20 °C durante 30 min, antes de centrifugarlos a 12.000 rpm durante 3 min (4 °C). Finalmente, se transfirieron alícuotas de 180 μl de sobrenadante para análisis LC-MS.

Los extractos de la muestra se analizaron utilizando un sistema LC–ESI–MS/MS (UPLC, ExionLC AD, https://sciex.com.cn/; MS, QTRAP®6500+, https://sciex.com/). Las condiciones analíticas fueron las siguientes: UPLC: columna, Waters ACQUITY UPLC HSS T3 C18 (1,8 µm, 2,1 mm x 100 mm); temperatura de la columna, 40 °C; caudal, 0,4 ml/min; volumen de inyección, 2 µl; sistema disolvente, agua (0,1% ácido fórmico): acetonitrilo (0,1% ácido fórmico); programa de gradiente, 95:5 V/V a 0 min, 10:90 V/V a 11,0 min, 10:90 V/V a 12,0 min, 95:5 V/V a 12,1 min, 95:5 V/V a 14,0 min.

Los escaneos de trampa de iones lineales (LIT) y triple cuadrupolo (QQQ) se adquirieron en un espectrómetro de masas de trampa de iones lineal de triple cuadrupolo (QTRAP), sistema QTRAP® LC-MS/MS, equipado con una interfaz ESI Turbo Ion-Spray, que opera en modos de iones positivos y negativos y controlados por el software Analyst 1.6.3 (Sciex). Los parámetros de operación de la fuente ESI fueron los siguientes: temperatura de la fuente, 500 °C; voltaje de pulverización de iones (IS), 5500 V (positivo), − 4500 V (negativo); El gas fuente de iones I (GSI), el gas II (GSII) y el gas de cortina (CUR) se fijaron en 55, 60 y 25,0 psi, respectivamente; el gas de colisión (CAD) era alto. El potencial de desagrupación (DP) y la energía de colisión (CE) para las transiciones individuales del modo de monitoreo de reacción múltiple (MRM) se midieron con mayor optimización. Se monitorizó un conjunto específico de transiciones MRM para cada período de acuerdo con los metabolitos eluidos dentro de este período.

El análisis estadístico se realizó mediante SPSS 26.0 (IBM, EE. UU.). Los datos de medición se expresan como \(\overline{{\text{x}}}\) ± s, y la comparación entre grupos se realizó mediante prueba t o prueba no paramétrica. Los datos de enumeración se expresan como tasa (%), y la comparación entre grupos se realizó mediante la prueba de χ2. Un valor de P <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Se realizó un análisis cualitativo de los metabolitos sanguíneos de 80 participantes en la meseta basándose en la plataforma de detección UPLC-MS/MS, la base de datos Metware (MWDB) y la base de datos pública de información de metabolitos. El MRM de espectrometría de masas triple de cuatro polos se utilizó para el análisis cuantitativo de metabolitos, mientras que se utilizaron métodos de análisis de regresión múltiple, como el análisis de componentes principales (PCA), el análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales (PLS-DA) y el análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales ortogonales. (OPLS-DA), se utilizaron para identificar y analizar los cambios en cada metabolito. Según los resultados de OPLS-DA, se seleccionaron los metabolitos con cambios de veces ≥ 2 y ≤ 0,5. Si hubo repeticiones biológicas en el agrupamiento de muestras, se seleccionaron los metabolitos con importancia variable en proyección (VIP) ≥ 1 con base en lo anterior. Los resultados se combinaron con la base de datos de la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto (KEGG)20,21 y la base de datos del metaboloma humano (HMDB) para buscar vías metabólicas diferenciales relacionadas con metabolitos e información sobre enfermedades.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Séptimo Centro Médico del Hospital General Chino PLA (Número de protocolo 2018069). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes. Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y los principios éticos de la Declaración de Helsinki.

Como se muestra en la Tabla 1, todos los participantes eran hombres de entre 19 y 28 años, con un tiempo de residencia local de> 2 años. La edad promedio de los participantes en el grupo de control sano fue de 22,90 ± 0,66 años, la edad promedio de los participantes en el grupo de hiperbilirrubinemia fue de 24,71 ± 0,86 años y la edad promedio de los participantes en el grupo de hiperuricemia fue de 21,29 ± 0,60 años. Los niveles de bilirrubina directa e indirecta aumentaron en el grupo de hiperbilirrubinemia en comparación con los controles sanos en grandes altitudes. El grupo con hiperuricemia exhibió niveles significativamente mayores de ácido úrico y bilirrubina directa, mientras que la producción de bilirrubina indirecta se mantuvo sin cambios. Además, los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) estaban elevados tanto en el grupo de hiperbilirrubinemia como en el de hiperuricemia en comparación con los controles.

Los resultados de OPLS-DA se muestran en la Fig. 1. En comparación con el grupo de control sano, los grupos Golmud y Yushu tenían tendencias obvias a separar metabolitos (Fig. 1A, B). En comparación con el grupo Golmud, el grupo Yushu tenía una tendencia obvia a separar metabolitos (Fig. 1C). Se detectaron un total de 556 metabolitos. En comparación con los controles sanos, 17 metabolitos estaban regulados negativamente y dos estaban regulados positivamente en el grupo Golmud, como lo indica el análisis del mapa volcánico (Fig. 2A). Además, 11 metabolitos se regularon a la baja y un metabolito se reguló al alza en el grupo Yushu (Fig. 2B). En comparación con el grupo Golmud, el grupo Yushu tenía 18 metabolitos regulados negativamente y 15 regulados positivamente (Fig. 2C). El mapa de calor de agrupamiento metabólico diferencial se muestra en las figuras 3A a C, y los metabolitos entre los grupos mostraron un agrupamiento obvio. El gráfico de violín de los metabolitos diferenciales mostró que el contenido de 15-desoxi-δ-12,14-PGJ2, hidroxifenetilamina aumentó significativamente (VIP > 1), mientras que el contenido de ácido araquidónico (AA), ácido 1,3-dimetilúrico, Ácido 1,7-dimetilúrico, ácido 3,7-dimetilúrico, ácido mandélico, ácido 1-metilúrico, aminofilina, trifosfato de uridina (UTP), 1,7-dimetilxantina, 1-metilxantina, 3-metilxantina, 7-metilxantina, teobromina, El ácido P-hidroxifenilacético, 1,2,3-trihidroxibenceno, N-fenilacetilglicina y 2-furoilglicina disminuyeron significativamente (VIP > 1) en el grupo de Golmud en comparación con el grupo de control sano (Fig. 4A). El contenido de ácido pentadecafluorooctanoico (PFOA) en el grupo Yushu aumentó significativamente (VIP > 1), mientras que el tromboxano B2, el ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-hete), el ácido 12-hidroxieicosatetraenoico (12-hete), el ácido subérico, el sebacato, El ácido 1-O-feruloilquínico, la 2-pirrolidona, el 5-metil-THF, la oximetazolina, la N-fenilacetilglicina y el glutatión oxidado se redujeron significativamente (VIP > 1) (Fig. 4B). Los ácidos orgánicos y sus derivados, los nucleótidos y sus derivados, la piridina y sus derivados y el ácido benzoico y sus derivados aumentaron significativamente en el grupo Yushu en comparación con el grupo Golmud (Fig. 4C).

Mapa de trazado de puntuación del análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales ortogonales (OPLS-DA). (A) Hiperbilirrubinemia de Golmud (GeH) versus control sano. (B) Hiperbilirrubinemia de Yushu (YsH) versus control sano. (C) GeH frente a YsH. (D) Grupo de hiperuricemia versus control sano.

Gráfico volcánico de metabolitos diferenciales entre grupos. (A) Hiperbilirrubinemia de Golmud (GeH) versus control sano. (B) Hiperbilirrubinemia de Yushu (YsH) versus control sano. (C) GeH frente a YsH. (D) Grupo de hiperuricemia versus control sano. Cada punto en el gráfico del volcán representa un metabolito, la abscisa representa el logaritmo de la diferencia cuantitativa entre dos muestras de un metabolito y la ordenada representa el valor VIP. Los puntos verdes en la figura representan metabolitos expresados diferencialmente regulados negativamente, los puntos rojos representan metabolitos expresados diferencialmente regulados positivamente y los puntos negros representan metabolitos que se detectaron pero no fueron significativamente diferentes.

Mapa de calor de agrupamiento de metabolitos diferenciales. (A) Hiperbilirrubinemia de Golmud (GeH) versus control sano. (B) Hiperbilirrubinemia de Yushu (YsH) versus control sano. (C) GeH frente a YsH. (D) Grupo de hiperuricemia versus control sano.

Gráfico de violín de metabolitos diferenciales. (A) Hiperbilirrubinemia de Golmud (GeH) versus control sano. (B) Hiperbilirrubinemia de Yushu (YsH) versus control sano. (C) GeH frente a YsH. (D) Grupo de hiperuricemia versus control sano.

Los resultados de OPLS-DA se muestran en la Fig. 1D. La tendencia a la separación de metabolitos en el grupo de hiperuricemia fue obvia en comparación con la del grupo de control sano. Se detectaron un total de 556 metabolitos. En comparación con los controles sanos, dos metabolitos estaban regulados positivamente y 21 estaban regulados negativamente en el grupo de hiperuricemia, como lo muestra el análisis del gráfico del volcán (Fig. 2D). El mapa de calor de agrupamiento metabólico diferencial se muestra en la Fig. 3D, y los metabolitos en el grupo de hiperuricemia y los controles sanos mostraron un agrupamiento obvio. El gráfico de violín de los metabolitos diferenciales (Fig. 4D) mostró que, en comparación con el grupo de control sano, el grupo con hiperuricemia tenía contenidos significativamente mayores de PFOA y ácido vanílico (VA) (VIP > 1), mientras que o-fosfoetanolamina, tromboxano B2, 15-hete, 12-hete, ácido azelaico, ácido subericácido, sebacato, carbamoil fosfato, ácido 1-O-feruloil quínico, 5-metil-THF, 2-pirrolidona, adenosina, ácido 2-(formilamino) benzoico, p-cresol, o-cresol, DL-3,4-dihidroxifenilglicol, cloranfenicol, ácido salicílico, 1,2,3-trihidroxibenceno, oximetazolina y glutatión oxidado disminuyeron significativamente (VIP > 1). Los principales metabolitos diferenciales fueron aminoácidos y sus derivados, nucleótidos y sus derivados, ácidos orgánicos y sus derivados y lípidos/ácidos grasos. Entre ellos, el PFOA aumentó y el ácido 1-O-feruloilquínico y la 2-pirrolidona disminuyeron significativamente. Además, los cambios en los ácidos orgánicos y sus derivados fueron relativamente obvios entre los tres grupos, y el ácido 1-O-feruloilquínico y la 2-pirrolidona disminuyeron de manera más significativa entre el grupo Yushu y el grupo de control sano y entre el grupo Golmud y el grupo Yushu.

El análisis de enriquecimiento de las vías metabólicas implicadas en los metabolitos diferenciales mostró que, en comparación con los controles sanos, las vías metabólicas enriquecidas por los metabolitos diferenciales séricos en el grupo de Golmud fueron principalmente las vías metabólicas, el metabolismo de la cafeína, el metabolismo de la tirosina, el metabolismo de la fenilalanina, el metabolismo de los AA, y la interacción ligando neuroactivo-receptor. En comparación con los controles sanos, el metabolismo de AA y la secreción de bilis fueron las principales vías metabólicas enriquecidas en los metabolitos diferenciales séricos en el grupo Yushu. En comparación con el grupo Golmud, las principales vías metabólicas de los metabolitos diferenciales séricos enriquecidos en el grupo Yushu fueron el metabolismo de la cafeína, la regulación mediadora inflamatoria de los canales del potencial receptor transitorio (TRP), el metabolismo de la tirosina, la biosíntesis de los ácidos grasos inflados y los AA. entre los cuales, los metabolitos regulados positivamente estuvieron involucrados principalmente en el metabolismo de la cafeína. En comparación con las vías metabólicas en los controles sanos, las enriquecidas por los metabolitos diferenciales en el grupo de hiperuricemia de meseta fueron principalmente la secreción de bilis, el metabolismo de las purinas, el metabolismo de los AA y la vía de señalización de los esfingolípidos (Fig. 5).

Mapa de enriquecimiento KEGG de metabolitos diferenciales. (A) Hiperbilirrubinemia de Golmud (GeH) versus control sano. (B) Hiperbilirrubinemia de Yushu (YsH) versus control sano. (C) GeH frente a YsH. (D) Grupo de hiperuricemia versus control sano. La abscisa representa el factor rico correspondiente a cada vía, la ordenada es el nombre de la vía y el color del punto es el valor P. El tamaño de los puntos representa el número de metabolitos diferenciales enriquecidos.

En este estudio, encontramos que, en comparación con los controles sanos en la meseta tibetana, los participantes con hiperbilirrubinemia en Golmud tenían niveles significativamente más altos de nucleótidos y sus derivados, lípidos y sus derivados, y algunos metabolitos de ácidos orgánicos. Los participantes con hiperbilirrubinemia de Yushu mostraron que el benceno y sus derivados, algunos nucleótidos, ácidos orgánicos y vitaminas y sus derivados se redujeron significativamente. Además, los derivados de glicina sérica (principalmente fenilacetilglicina) y AA y sus metabolitos 12-hete y 15-hete encontrados en participantes de Golmud y Yushu con hiperbilirrubinemia se redujeron significativamente. Estudios anteriores han demostrado que la glicina podría reducir los niveles de ROS para proteger las células22. El AA es un ácido graso poliinsaturado que puede inducir o inhibir el estrés oxidativo23,24, mientras que el estrés oxidativo podría facilitar aún más la liberación de AA25. Además, el 12-hete es el principal metabolito del AA catalizado por la 12-lipoxigenasa (12-LOX), que promueve la generación de ROS y participa en la respuesta al estrés oxidativo del organismo26. Además, el 15-hete es un metabolito del AA catalizado por la 15-lipoxigenasa (15-LOX), que puede promover la angiogénesis estimulando la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)27,28,29, mejorar la viabilidad de la arteria pulmonar lisa células musculares30 e inhiben la apoptosis de las células del músculo liso de la arteria pulmonar a través de la proteína de choque térmico 90 (HSP90)31. Además, un estudio en recién nacidos con hiperbilirrubinemia encontró que estaban en estado de estrés oxidativo y que la actividad de las enzimas antioxidantes séricas disminuía con el aumento de los niveles de bilirrubina sérica32. Además, la capacidad inadecuada de los eritrocitos para transportar oxígeno podría promover la producción de hemoglobina para asegurar el suministro de oxígeno, aumentando la bilirrubina indirecta en la sangre. La lesión hepática inducida por la hipoxia en altitudes elevadas podría facilitar la entrada directa de bilirrubina al torrente sanguíneo. Nuestro estudio reveló que el grupo de hiperbilirrubinemia exhibió niveles elevados de bilirrubina directa, bilirrubina indirecta y ALT en comparación con el grupo de control, lo que sugiere que los glóbulos rojos de los sujetos del grupo de hiperbilirrubinemia podrían no transportar el oxígeno adecuado y que estos sujetos podrían ser más vulnerables a la lesión hepática inducida por la hipoxia. La bilirrubina exhibe propiedades antioxidantes in vivo e in vitro33,34, y se especula que los niveles de ROS en pacientes con hiperbilirrubinemia disminuyeron debido al papel antioxidante de la bilirrubina, provocando una disminución de los derivados de glicina y AA y sus metabolitos 12-hete y 15- hete35.

La xantina oxidasa, que está presente principalmente en el hígado y el bazo, es una enzima limitante clave para la producción de ácido úrico18. Se ha demostrado que la lesión hepática hipóxica eleva la expresión de xantina oxidasa, aumentando el ácido úrico19. Observamos que el grupo con hiperuricemia exhibía niveles elevados de bilirrubina directa y ALT en comparación con los controles sanos. Por lo tanto, especulamos que los sujetos en el grupo de hiperuricemia eran más susceptibles a la lesión hepática hipóxica. Este estudio demostró que, en comparación con los participantes sanos que residían en la meseta, los niveles séricos de benceno y sus derivados, lípidos y algunos ácidos orgánicos y sus derivados en pacientes con hiperuricemia eran significativamente más bajos, mientras que los niveles de VA y PFOA aumentaban significativamente. Estudios anteriores han demostrado que el VA tiene fuertes funciones antioxidantes, antihipotensivas y antiapoptóticas y tiene efectos protectores sobre el corazón y el hígado36,37,38. De hecho, se ha demostrado que las células pretratadas con VA pueden reducir la producción de ROS y atenuar la actividad de caspasa-3 mediada por mitocondrias, reduciendo así la apoptosis en células H9c2 después de una lesión por hipoxia-reoxigenación (H/R)39. El aumento de la bilirrubina directa podría reducir los niveles de ROS en pacientes con hiperuricemia en altitudes elevadas. Sin embargo, los niveles elevados de ácido úrico podrían exacerbar la producción de ROS y eventualmente pueden aumentar los niveles de ROS en el cuerpo, lo que resulta en un aumento compensatorio en los niveles de VA. Además, encontramos que el ácido 1-O-feruloilquínico y la 2-pirrolidona estaban significativamente disminuidos en el suero de los participantes con hiperbilirrubinemia e hiperuricemia en meseta, aunque las razones y el significado aún requieren aclaración.

Los resultados del análisis KEGG mostraron que, en comparación con el grupo de control sano, los metabolitos diferenciales séricos de los pacientes con hiperuricemia estaban involucrados principalmente en las vías metabólicas, el metabolismo de la cafeína y el metabolismo de los AA. Mientras tanto, los metabolitos diferenciales séricos de pacientes con hiperuricemia estuvieron involucrados principalmente en las vías metabólicas, la secreción de bilis, el metabolismo de las purinas, el metabolismo de los AA y la vía de señalización de los esfingolípidos. El análisis de enriquecimiento de vías mostró que las vías significativamente alteradas de los metabolitos diferenciales séricos en pacientes con hiperbilirrubinemia incluían necroptosis, leishmaniasis, metabolismo de la cafeína, metabolismo de AA y síntesis de hormona tiroidea. Las vías significativamente alteradas de los metabolitos diferenciales séricos en pacientes con hiperuricemia incluyeron la vía de señalización de los esfingolípidos, el metabolismo de los esfingolípidos y la adicción a la morfina. La secreción de bilis puede afectar los niveles de bilirrubina en el cuerpo y, de manera similar, el metabolismo de las purinas puede afectar los niveles de ácido úrico en el cuerpo. De acuerdo con conclusiones anteriores, el metabolismo de AA se asoció con hiperbilirrubinemia e hiperuricemia. Además, se especula que los participantes en la meseta tenían la costumbre de beber té, cuyos metabolitos están involucrados en la vía del metabolismo de la cafeína.

Este estudio fue una investigación transversal con algunas deficiencias. En primer lugar, la información sobre el estilo de vida, como la dieta y la actividad física, puede afectar el metabolismo y no evaluamos estos factores. Sin embargo, todos los soldados seleccionados adoptaron una receta unificada y comieron con regularidad, lo que debilitó en cierta medida la influencia de la dieta en los resultados de la investigación. En segundo lugar, las personas seleccionadas para este estudio fueron todos soldados jóvenes que vivieron en la meseta tibetana durante más de 2 años y fueron comparados con la población de la meseta; Esto puede debilitar la representatividad de los resultados del estudio, aunque refleja mejor las firmas metabolómicas de las enfermedades metabólicas en los participantes que residen en la meseta y proporciona una cierta base para su investigación de prevención y tratamiento. Debido a la disponibilidad limitada de estudios similares previos y la falta de referencias para el cálculo del tamaño de la muestra, maximizamos la inclusión de sujetos elegibles según los criterios de selección, sin realizar una estimación del tamaño de la muestra.

En conclusión, nuestro análisis de los metabolitos séricos en diferentes grupos reveló que los derivados de la glicina, así como el AA y sus derivados, son metabolitos distintivos asociados con la hiperbilirrubinemia en personas que viven en áreas de gran altitud, mientras que VA y PFOA son metabolitos específicos asociados con la hiperuricemia en personas que viven en áreas de gran altitud. personas que viven en zonas de gran altitud. Este estudio proporciona nuevas perspectivas y evidencia para comprender la patogénesis y la prevención de la hiperbilirrubinemia y la hiperuricemia en personas que viven en áreas de gran altitud mediante el uso de metabolómica ampliamente dirigida combinada con indicadores de laboratorio clínico.

Todos los materiales están disponibles comercialmente y los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Espectrometría de masas en tándem con cromatografía líquida de ultrarendimiento

Mal agudo de montaña

factor nuclear kappa-B

Hemo oxigenasa-1

Especies de oxígeno reactivas

Sistema renina-angiotensina

Cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem

Cromatografía líquida de alta resolución

Cromatografía líquida

Ionización por electropulverización

Trampa de iones cuadrupolo lineal

Trampa de iones lineal

triple cuadrupolo

Pulverización de iones

Modo de monitoreo de reacciones múltiples

Potencial de desagrupación

Energía de colisión

Base de datos Metware

Análisis de componentes principales

Análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales.

Análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales ortogonales

Importancia variable en la proyección

Enciclopedia de genes y genomas de Kioto

Base de datos del metaboloma humano

Alanina aminotransferasa

Ácido araquidónico

Trifosfato de uridina

Ácido pentadecafluorooctanoico

Ácido 15-hidroxieicosatetraenoico

Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico

ácido vainílico

Potencial de receptor transitorio

12-lipoxigenasa

15-lipoxigenasa

Factor de crecimiento vascular endotelial

Proteína de choque térmico 90

Hipoxia-reoxigenación

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Los autores agradecen la asistencia brindada por Wuhan Metware Biotechnology Co., Ltd (Wuhan, China) para el análisis metabolómico.

Este trabajo fue apoyado por el Proyecto Especial de Innovación Médica de la Dirección de Salud del Departamento de Apoyo Logístico (18CXZ027).

Estos autores contribuyeron igualmente: Heng Zhang, Xianzong Ma y Junfeng Xu.

Escuela de Medicina del EPL chino, Beijing, 100853, China

Heng Zhang, Xianzong Ma, Peng Jin, Lang Yang, Fumei Yin, Jiheng Wang, Dezhi Wang y Jianqiu Sheng

Departamento de Gastroenterología, Séptimo Centro Médico del Hospital General Chino PLA, No.5 Nanmencang, Beijing, 100700, China

Heng Zhang, Xianzong Ma, Yuanming Pan, Fumei Yin, Jie Zhang, Dongliang Yu, Xiaoying Wang, Mingjie Zhang, Xin Wang, Dezhi Wang y Jianqiu Sheng

Departamento Superior de Gastroenterología, Primer Centro Médico del Hospital General Chino PLA, Beijing, 100853, China

Junfeng Xu, Peng Jin, Lang Yang, Jiheng Wang y Jianqiu Sheng

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JQS, XZM y YMP concibieron y diseñaron el estudio; XZM, HZ, JFX, PJ, DZW, JZ, LY, FMY, JHW, YMP y MJZ participaron en la adquisición de datos; JFX, DLY, JZ y XYW brindaron soporte técnico o material; HZ y XZM realizaron análisis e interpretación de datos; HZ, XZM y DZW participaron en la preparación del manuscrito; JQS, DZW, XZM, XW, JFX y PJ revisaron y editaron el manuscrito; y JQS y XW supervisaron el estudio. Todos los autores han revisado críticamente el manuscrito en busca de propiedad intelectual importante y han aprobado el envío del manuscrito.

Correspondencia a Xin Wang, Dezhi Wang o Jianqiu Sheng.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Zhang, H., Ma, X., Xu, J. et al. La metabolómica sérica de la hiperbilirrubinemia y la hiperuricemia en la meseta tibetana tiene características únicas. Informe científico 13, 12772 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40027-6

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Recibido: 22 de abril de 2023

Aceptado: 03 de agosto de 2023

Publicado: 07 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40027-6

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